鄭小春 林敬陽(yáng)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）是冠心病的主要治療措施之一，可有效改善冠心病患者心功能，降低病死率，改善預(yù)后[1-2]。低密度脂蛋白膽固醇（low density liptein cholesterol，LDL-C）血癥、高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血癥是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。目前已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)他汀類藥物通過調(diào)血脂作用改善冠心病PCI術(shù)后患者的預(yù)后[4]。而關(guān)于他汀類藥物對(duì)冠心病PCI術(shù)后患者的非調(diào)脂作用機(jī)制研究仍較少。本研究旨在比較瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對(duì)冠心病患者PCI術(shù)后血脂、Hcy水平以及主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的影響，比較他汀類藥物調(diào)血脂的起效時(shí)間和降低同型半胱氨酸作用的起效時(shí)間差異，為進(jìn)一步研究他汀類藥物的非調(diào)脂作用提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象 選擇2018年3月至9月在本院確診為冠心病并行PCI治療的患者145例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心病并且符合PCI治療指征；（2）患者PCI術(shù)前自愿簽署知情同意書；（3）本次住院前未服用他汀類或其他降膽固醇藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性心肌梗死、合并血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、心臟擴(kuò)大、嚴(yán)重心律失常；（2）合并惡性腫瘤、凝血功能障礙、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退等影響血脂代謝的疾?。唬?）年齡＞85歲，PCI術(shù)后1、12個(gè)月病史和輔助檢查資料不完整；（4）未按照本研究標(biāo)準(zhǔn)口服他汀類藥物或調(diào)整過劑量。根據(jù)他汀藥物使用情況將145例患者分為瑞舒伐他汀組65例，其中男43例，女22例，年齡34～82（65.1±11.3）歲；高血壓病史34例（52.3%），糖尿病史8例（13.8%）。阿托伐他汀組80例，其中男51例，女29例，年齡35～84（64.3±11.5）歲；高血壓病史36例（45.0%），糖尿病史15例（18.8%）。兩組性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。本研究符合人體試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均給予阿司匹林和氯吡格雷或替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療，如有其它合并癥的常規(guī)對(duì)癥治療。瑞舒伐他汀組給予瑞舒伐他汀10 mg，口服，1次/d（無(wú)錫阿斯利康藥業(yè)有限公司，10 mg，批號(hào)：1807A41）；阿托伐他汀組給予阿托伐他汀20 mg，口服，1次/d（大連輝瑞制藥有限公司，20 mg，批號(hào)：W52365）。

1.2.2 觀察指標(biāo) 查閱患者的門診和住院電子病歷以及電話隨訪患者獲得以下資料：治療前，治療1、12個(gè)月LDL-C、HDL-C、Hcy、肝腎功能。記錄患者治療12個(gè)月內(nèi)的MACE發(fā)生情況，包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、靶血管重建。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組內(nèi)多個(gè)樣本間比較采用方差分析，組內(nèi)兩樣本比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后血清LDL-C、HDL-C及Hcy水平比較 見表1。

由表1可見，治療前兩組患者LDL-C、HDL-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。與同組治療前相比，治療1、12個(gè)月，兩組LDL-C明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t阿托伐他汀組=12.535、10.172，t瑞舒伐他汀組=11.308、8.584，均P＜0.05）。而治療1、12個(gè)月，兩組HDL-C水平較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t阿托伐他汀組=-7.028、-4.00，t瑞舒伐他汀組=-10.118、-5.262，均P＜0.05）。組間比較，治療1、12個(gè)月時(shí)瑞舒伐他汀組LDL-C水平低于同期阿托伐他汀組（t=-2.301、-2.039，均P＜0.05），而HDL-C水平高于同期阿托伐他汀組（t=2.140、2.354，均P＜0.05）。兩組Hcy水平在治療前以及治療1、12個(gè)月差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。組內(nèi)比較，治療1個(gè)月Hcy水平均較治療前有下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療12個(gè)月兩組Hcy水平較治療前以及治療1個(gè)月降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t阿托伐他汀組=-7.982、-6.012，t瑞舒伐他汀組=-4.311、-4.275，均P＜0.05）。

表1兩組患者治療前后血清LDL-C、HDL-C及Hcy水平比較（mmol/L）

2.2兩組MACE隨訪結(jié)果比較 隨訪期間兩組均未出現(xiàn)死亡和心肌梗死。瑞舒伐他汀組患者再次血運(yùn)重建5例，發(fā)生率為7.69%；阿托伐他汀組患者再次血運(yùn)重建8例，發(fā)生率為8.75%。兩組患者隨訪期間MACE發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.234，P＞0.05）。

3 討論

1999年Ross將動(dòng)脈粥樣硬化定義為慢性炎癥過程，近年來(lái)越來(lái)越多的研究關(guān)注于動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)[5-6]。Hcy是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物之一，可激活血管炎性反應(yīng)、損害血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)氧化LDL-C，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展。目前高Hcy血癥已經(jīng)被證實(shí)與腦卒中具有相關(guān)性[7]，也是導(dǎo)致冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。因此除了降低LDL-C外，降低Hcy可能延緩冠心病的進(jìn)展[8-9]。他汀類藥物不僅能降低LDL-C和升高HDL-C水平，還具有調(diào)血脂以外的其它作用，包括降低Hcy[10]。研究表明不同的他汀類藥物降血脂強(qiáng)度不同，但不同的他汀類藥物降低Hcy的強(qiáng)度以及發(fā)揮作用的時(shí)間是否具有差異，目前尚缺乏研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者PCI治療后兩種他汀類藥物治療均能顯著降低LDL-C水平，其中治療1個(gè)月時(shí)較明顯，12個(gè)月時(shí)雖然繼續(xù)降低，但幅度明顯變?。籋DL-C水平則在治療1個(gè)月時(shí)升高較明顯，12個(gè)月反而有所降低，但與1個(gè)月時(shí)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明他汀類藥物可持續(xù)性降低LDL-C和升高HDL-C水平，但作用強(qiáng)度會(huì)隨著時(shí)間推移而有所下降，可能是人體出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致藥效減弱。這與他汀類藥物說明書基本一致。因此口服他汀類藥物的患者需要長(zhǎng)期隨訪，如果出現(xiàn)他汀類藥物藥效減弱，需要及時(shí)調(diào)整劑量或者聯(lián)合其它降低LDL-C的治療方案。

兩種藥物比較發(fā)現(xiàn)，10 mg/d的瑞舒伐他汀與20 mg/d的阿托伐他汀相比，有更好的降低LDL-C和升高HDL-C的效果，且兩種他汀類藥物的不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。這與目前的文獻(xiàn)報(bào)道一致[11-12]。其原因考慮與瑞舒伐他汀血漿半衰期較長(zhǎng)，生物利用度較高有關(guān)。兩種他汀類藥物治療后，血清Hcy水平較治療前均有下降，但在早期并未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩種他汀類藥物降低Hcy水平差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明他汀類藥物降低Hcy的效應(yīng)起效較慢。

綜上所述，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均能顯著降低LDL-C和升高HDL-C水平，且在早期效果就較明顯，其中瑞舒伐他汀的效果更明顯。同時(shí)兩種他汀類藥物降低Hcy起效較慢，在治療后12個(gè)月較明顯，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。鑒于本研究是回顧性分析，患者入組可能存在一定程度的偏倚；此外，Hcy水平受到食物影響較大，PCI術(shù)后患者飲食譜的變化也可能是造成Hcy下降的重要原因，研究的結(jié)論需要通過更多前瞻性研究去證實(shí)。