崔偉，崔利軍，李媛媛，鄭冬瑞，于雪竹，栗克清

甲狀腺功能的異常往往會(huì)伴發(fā)一系列的情緒問題，如甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)可能出現(xiàn)躁狂綜合征，甲狀腺功能減退時(shí)可能出現(xiàn)抑郁綜合征，甲狀腺素作為增效劑用于治療難治性抑郁，也獲得很好的臨床療效[1]。甲狀腺功能與抑郁癥之間的關(guān)系一直備受各國(guó)學(xué)者的關(guān)注，并且提出抑郁癥患者存在下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸功能的改變[2]。但甲狀腺激素的變化情況，目前研究結(jié)果缺乏一致性，甲狀腺激素各指標(biāo)值是否與抑郁癥的癥狀表現(xiàn)有關(guān)、不同甲狀腺激素水平是否對(duì)治療效果有影響的相關(guān)報(bào)道仍較少?；谏鲜鰡栴}開展本研究，以期對(duì)抑郁癥的病因機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防及療效提供參考信息。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

抑郁組：為2013年5月至2015年12月河北省第六人民醫(yī)院門診和住院的抑郁障礙患者47例。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-Ⅳ)重性抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲；病程≥1個(gè)月；漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)(HAMD-17)評(píng)分≥18分；自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重軀體疾?。话橛芯癫⌒园Y狀、強(qiáng)迫癥狀及精神活性物質(zhì)依賴和濫用；既往或正在接受激素治療；孕婦或哺乳期婦女，未有效避孕的育齡婦女[3]。完成隨訪者40例(85.1%)，其中男7例(17.5%)，女33例(82.5%)；年齡20～68歲，平均(45.43±10.77)歲；受教育年限0～16年，平均(7.80±4.49)年；專業(yè)技術(shù)人員4例(10.0%)，農(nóng)林牧漁水利業(yè)生產(chǎn)人員32例(80.0%)，生產(chǎn)運(yùn)輸設(shè)備操作及有關(guān)人員3例(7.5%)，其他1例(2.5%)；未婚2例(5.0%)，已婚36例(90.0%)，離異2例(5.0%)；病程(3.44±2.97)個(gè)月。

對(duì)照組：為同期招募的保定市市區(qū)居民和郊區(qū)農(nóng)民47名。年齡≥18歲；軀體健康，無精神疾病史和精神疾病家族史；近1個(gè)月未使用精神類藥物和激素類藥物；一般健康問卷(GHQ-20)<30分；HAMD-17≤7分；自愿簽署知情同意書。男14名(29.8%)，女33名(70.2%)；年齡18～65歲，平均(46.77±12.63)歲；受教育年限0～19年，平均(7.74±4.58)年；專業(yè)技術(shù)人員5名(10.6%)，農(nóng)林牧漁水利業(yè)生產(chǎn)人員36名(76.6%)，生產(chǎn)運(yùn)輸設(shè)備操作及有關(guān)人員1名(2.1%)，其他5名(10.6%)；未婚2名(4.3%)，已婚45名(95.7%)；GHQ-20 9～22分，平均(13.64±2.78)分。兩組在性別、年齡、職業(yè)、婚姻狀況、受教育年限之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療方法 抑郁組給予選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)治療。24例接受艾司西酞普蘭(10～20 mg/d)，16例接受舍曲林(50～100 mg/d)，治療4周。其中11例患者因睡眠障礙臨時(shí)服用艾司唑侖(1～2 mg)，均未合并使用其他精神類藥物。對(duì)照組不予藥物干預(yù)。

1.2.2 血液樣本采集 抑郁組治療前、治療4周后及對(duì)照組入組時(shí)取清晨空腹肘靜脈血5 ml，37 ℃水浴15 min，3 000 r/min離心5 min，通過化學(xué)發(fā)光分析方法進(jìn)行血清甲狀腺激素水平的檢測(cè)。檢測(cè)指標(biāo)為：三碘甲狀腺原氨酸(T3，0.60～1.81 ng/ml)、甲狀腺素(T4，4.50～10.90 μg/dl)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3，2.30～4.20 pg/ml)、游離甲狀腺素(FT4，0.89～1.76 ng/dl)、促甲狀腺激素(TSH，0.35～5.50 μIU/ml)。

1.2.3 量表評(píng)定 HAMD-17項(xiàng)評(píng)估抑郁組患者抑郁癥狀的嚴(yán)重程度；包括17個(gè)因子，總分≤7分為正常，7～17分可能有抑郁癥，17～24分肯定有抑郁癥，>24分為嚴(yán)重抑郁癥。療效評(píng)定：HAMD-17 總分減分率≥50%為臨床有效，HAMD-17 總分≤7分為臨床痊愈[4]。漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)估抑郁癥患者焦慮癥狀的嚴(yán)重程度；共包括14個(gè)因子，<7分為沒有焦慮，≥7分可能有焦慮，≥14分肯定有焦慮，≥21分有明顯焦慮，≥29分為嚴(yán)重焦慮。GHQ-20評(píng)估對(duì)照組的健康狀況；共包括20個(gè)條目，總分<30分為正常。

2 結(jié)果

2.1 抑郁組治療前后與對(duì)照組血清甲狀腺激素水平比較

抑郁組治療前T3、T4、FT3、FT4、TSH水平范圍分別為0.66～2.0 ng/ml、4.80～12.94 μg/dl、1.83～4.15 pg/ml、0.93～1.75 ng/dl、0.36～5.43 μIU/ml。其中有1例T3、T4水平高于正常上限、1例FT3水平低于正常下限。

治療后，T3、T4、FT3、FT4、TSH水平均在正常范圍。對(duì)照組T3、T4、FT3、FT4、TSH水平范圍分別為0.68～2.50 ng/ml、4.50～11.2 μg/dl、2.30～4.20 pg/ml、1.06～2.28 ng/dl、0.49～4.50 μIU/ml。其中1例T3、T4值高于正常上限、1例FT4值高于正常上限。

治療前，抑郁組T4、FT4、TSH水平低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。治療后，T4、FT4水平明顯低于治療前(P<0.01)，且T3、T4、FT4水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 抑郁組治療前后及對(duì)照組血清甲狀腺激素水平比較

注：*P<0.05，**P<0.01；t1：抑郁組治療前后比較，t2：抑郁組治療前與對(duì)照組比較，t3：抑郁組治療后與對(duì)照組比較

2.2 抑郁組治療前后HAMD-17、HAMA總分比較

經(jīng)SSRIs抗抑郁藥治療4周后，HAMD-17總分和HAMA總分均較治療前顯著下降(P均<0.01)。見表2。29例(72.5%)達(dá)到臨床有效，10例(25.0%)達(dá)到臨床痊愈，以此將抑郁組分為臨床痊愈組和非臨床痊愈組。

表2 抑郁組治療前后HAMD-17、HAMA總分比較

2.3 抑郁亞組治療前后血清甲狀腺激素水平比較

治療前臨床痊愈組T3水平低于非臨床痊愈組(P<0.01)，T4、FT3、FT4、TSH水平兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后臨床痊愈組T3、FT3水平低于非臨床痊愈組(P<0.05或P<0.01)，T4、FT4、TSH水平兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 抑郁亞組治療前后血清甲狀腺激素水平比較

注：*P<0.05,**P<0.01

2.4 抑郁組治療前血清甲狀腺激素水平與HAMD-17各因子評(píng)分相關(guān)性

抑郁組治療前T4水平與HAMD-17中的有罪感因子分、工作和興趣因子分、總分均呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)。FT4水平與HAMD-17中的軀體性焦慮因子分呈正相關(guān)，與總分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05或P<0.01)。TSH水平與HAMD-17中的體質(zhì)量減輕因子分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 抑郁組治療前血清甲狀腺激素水平與HAMD-17各因子評(píng)分相關(guān)性(r值)

注：*P<0.05,**P<0.01

3 討論

甲狀腺功能與情緒的關(guān)系在臨床上認(rèn)識(shí)較早，HPT軸功能的異常也一直被作為抑郁癥神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制研究的熱點(diǎn)，但目前相關(guān)報(bào)道結(jié)論不一，側(cè)重點(diǎn)不同，甲狀腺功能與抑郁癥的確切關(guān)系仍不清楚。

本研究采用病例對(duì)照研究方法，研究發(fā)現(xiàn)抑郁組治療前T4、FT4、TSH水平低于對(duì)照組。張敏等[5]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者T3、T4水平低于健康對(duì)照組。劉福坤等[6]研究顯示抑郁癥患者T3、FT3、TSH水平在臨床正常值范圍內(nèi)低于健康對(duì)照組。Wysokinski等[7]通過研究也發(fā)現(xiàn)低水平的TSH增加了抑郁癥的患病率。Brownlie等[8]提出甲狀腺激素水平的動(dòng)態(tài)下降與抑郁狀態(tài)發(fā)生有關(guān)，而起主要作用的是FT3、FT4。因?yàn)橥ㄟ^甲狀腺分泌的T3、T4經(jīng)蛋白水解后釋放入血，主要以結(jié)合態(tài)形式存在，不具有生物活性，只有0.3%的T3、0.03%的T4以游離形式FT3、FT4存在，才能發(fā)揮生理作用[9]。然而也有研究[6]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者FT4水平高于正常對(duì)照，與上述結(jié)果不一致。王小泉等[10]研究結(jié)果也顯示雙相障礙抑郁急性發(fā)作時(shí)FT4水平高于單相抑郁和健康對(duì)照，并提出FT4水平的高低與疾病本身有關(guān)，高水平的FT4可能是鑒別雙相抑郁的生物學(xué)指標(biāo)。黃立芳等[9]在心境障礙與甲狀腺功能異常相關(guān)研究進(jìn)展的綜述中提出甲狀腺功能異常增加了抑郁癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，T3、T4水平間存在轉(zhuǎn)化的異常，TSH、FT3、FT4過高或過低都可能和抑郁發(fā)作相關(guān)。

Duval等[11]提出HPT軸與抑郁癥患者的癥狀表現(xiàn)和治療效果密切相關(guān)。本研究抑郁組經(jīng)過4周SSRIs抗抑郁治療后，HAMD-17總分、HAMA總分均顯著降低，臨床有效率達(dá)72.5%。接受治療后患者T4、FT4水平較治療前進(jìn)一步下降，與劉福坤等[6]的研究結(jié)果一致?；颊甙Y狀緩解的同時(shí)T4、FT4指標(biāo)并未隨之上升，表明HPT軸生物學(xué)功能的恢復(fù)時(shí)間與臨床癥狀緩解時(shí)間并不同步[12]。

治療后抑郁組T3、T4、FT4水平低于對(duì)照組。相比治療前，治療后T3水平與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而TSH值無差異。原因可能是經(jīng)下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)在垂體刺激含有TSH的內(nèi)分泌細(xì)胞釋放TSH，TSH經(jīng)體循環(huán)到達(dá)甲狀腺，從而引起甲狀腺激素的釋放，甲狀腺激素水平升高時(shí)，反饋性引起TSH分泌減少，從而達(dá)到生理平衡[9]。本研究中抑郁組經(jīng)治療后在T4、FT4下降的同時(shí)TSH水平上升，考慮與患者經(jīng)過治療后HPT軸的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制逐漸恢復(fù)有關(guān)。因甲狀腺直接分泌的大部分為T4，小部分為T3，絕大多數(shù)T3由T4在外周轉(zhuǎn)化而來[9]，治療后T4下降，導(dǎo)致T3轉(zhuǎn)化減少，從而引起治療后T3下降。

治療后，有25%的患者達(dá)到臨床痊愈。臨床痊愈者與非臨床痊愈者治療前比較發(fā)現(xiàn)臨床痊愈者T3低于非臨床痊愈者；提示治療前低水平T3的抑郁癥患者可能對(duì)抗抑郁藥更敏感，預(yù)示臨床治療效果更好。但也有不一樣的觀點(diǎn)，張文蔚等[13]研究發(fā)現(xiàn)難治性抑郁癥患者治療前FT3低于非難治性抑郁癥患者。黃佳等[14]通過對(duì)44例不同治療效果的難治性抑郁癥患者的觀察發(fā)現(xiàn)，有效組FT3治療前后均高于無效組。因此抑郁癥患者血清T3、FT3水平可能與抗抑郁藥治療療效有關(guān)，但具體的相關(guān)關(guān)系目前結(jié)論尚不一致，仍需更多相關(guān)研究進(jìn)一步論證支持。本研究臨床痊愈者接受治療后T3、FT3水平也低于非臨床痊愈組，與張淑芬[15]研究不一致，考慮可能與隨訪觀察的時(shí)間長(zhǎng)短不同有關(guān)。

有研究[5，16]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者T3水平與HAMD總分呈負(fù)相關(guān)。國(guó)外Min等[17]提出HPT軸功能存在障礙的抑郁癥患者更易出現(xiàn)入睡困難、遲滯、胃腸道癥狀和體質(zhì)量減輕等。本研究抑郁癥患者治療前T4水平與HAMD-17中的有罪感因子分、工作和興趣因子分、總分呈負(fù)相關(guān)；FT4水平與HAMD-17中的軀體性焦慮因子分呈正相關(guān)，與總分呈負(fù)相關(guān)；TSH水平與HAMD-17中的體質(zhì)量減輕因子分呈負(fù)相關(guān)。這提示低水平T4、FT4的患者抑郁癥狀相對(duì)更嚴(yán)重；T4水平越低自責(zé)自罪、無興趣等癥狀越突出；TSH水平越低則更容易出現(xiàn)進(jìn)食障礙，造成體質(zhì)量下降。

綜上所述，抑郁癥患者血清T4、FT4、TSH水平均低于健康正常人，其高低與抑郁癥的癥狀表現(xiàn)及嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，治療前T3水平低的患者可能對(duì)抗抑郁藥更敏感，能夠獲得更好的臨床治療效果。本研究的不足之處：納入樣本量相對(duì)較少、縱向觀察的時(shí)間較短。在今后的研究中，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，動(dòng)態(tài)追蹤抑郁癥與甲狀腺激素各指標(biāo)之間的相關(guān)關(guān)系。