周琪，馬可，雷蕾，于欣，石川

近70%的精神分裂癥患者存在認(rèn)知功能損害[1]。在信息處理速度、視覺學(xué)習(xí)和注意警覺性方面功能良好的精神分裂癥患者能更多保持工作狀態(tài)。然而，第一代及第二代抗精神病藥對其認(rèn)知功能的改善均不理想。關(guān)于精神分裂癥的發(fā)生機(jī)制，多種假說已經(jīng)提出，其中多巴胺系統(tǒng)功能假說占主導(dǎo)地位。多巴胺能系統(tǒng)，尤其是中腦皮質(zhì)邊緣通路包含于各種學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)機(jī)制中。目前已發(fā)現(xiàn)多巴胺(DA)的生理功能通過5個不同但緊密相關(guān)的G蛋白耦合受體(GPCRs)介導(dǎo)。D1與D2受體主要通過前額葉皮質(zhì)對學(xué)習(xí)與記憶起關(guān)鍵作用。D3、D4和D5受體產(chǎn)生的特定生理作用大部分尚不明確，但越來越多證據(jù)[1-2]表明多巴胺D3受體(DRD3)對認(rèn)知功能存在調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而成為潛在治療靶點(diǎn)。

1 DRD3特征及體內(nèi)作用通路

DRD3對DA存在持續(xù)高親和力，提示DRD3可能被內(nèi)源性DA占據(jù)，導(dǎo)致DRD3高度自發(fā)活化，同時可被高DA水平刺激[3]，可能減弱DA階段性釋放相關(guān)的DA波動效應(yīng)。因此，DRD3數(shù)量或功能的微小變化可能對突觸信息傳遞影響巨大；提示DRD3對正常DA功能起到關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而對認(rèn)知功能發(fā)揮作用。

DRD3參與自主運(yùn)動調(diào)節(jié)、強(qiáng)化、獎勵效應(yīng)、動機(jī)等生理功能，但其認(rèn)知功能影響研究有限。DRD3在DA神經(jīng)元上表達(dá)為自受體，也是突觸后受體，廣泛存在于腹側(cè)紋狀體(伏隔核NAc)和其他邊緣區(qū)，同時分布在海馬CA區(qū)及小腦。但不同物種的DRD3分布有差異性，這一定程度限制了DRD3介導(dǎo)的行為結(jié)果研究的普遍化。一些表達(dá)DRD3的腦結(jié)構(gòu)包含可能的調(diào)節(jié)注意、記憶、情感、動機(jī)及獎勵的反饋環(huán)路。NAc的傳出神經(jīng)元DRD3親和力高，并接受來自腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)的多巴胺能神經(jīng)支配。NAc神經(jīng)元在傳導(dǎo)至腹側(cè)蒼白球及腹側(cè)丘腦后，最終傳出到嗅區(qū)和前額葉皮質(zhì)。相反，NAc殼區(qū)有大腦皮質(zhì)、海馬及杏仁核的投射，并投射至VTA。VTA及黑質(zhì)的DRD3作為自受體發(fā)揮功能，影響多巴胺能前路反饋，且可能影響協(xié)調(diào)其他環(huán)路神經(jīng)活動性的θ振蕩。

2 DRD3對精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響

一些基因及尸檢研究[4-5]發(fā)現(xiàn)在部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，DRD3表達(dá)升高，其中包括精神分裂癥。Szekeres等[6]發(fā)現(xiàn)Ser/Ser基因型者在威斯康星卡片分類測驗(WCST)中表現(xiàn)優(yōu)于Gly基因型，這在一定程度上反映出更好的工作記憶。Bombin等[7]發(fā)現(xiàn)Ser/Ser基因型者執(zhí)行功能更好。同時，也有研究未發(fā)現(xiàn)工作記憶與DRD3基因多態(tài)性的相關(guān)性。結(jié)構(gòu)性核磁共振研究[8]發(fā)現(xiàn)與健康對照相比，精神分裂癥患者D2/3受體功能與部分認(rèn)知功能，如注意力、言語流暢性及計劃性，相關(guān)性更大。

在精神分裂癥動物模型中的研究[9]發(fā)現(xiàn)，DRD3拮抗劑與D2受體相比對其認(rèn)知功能障礙有較好的改善作用。在多種精神分裂癥認(rèn)知功能損傷的動物模型中，新型多巴胺受體阻斷劑Y-QA31表現(xiàn)出對認(rèn)知功能癥狀較好的改善作用。DRD3拮抗劑能改善苯環(huán)利定(PCP)引起的認(rèn)知功能和社會行為缺陷。但也有研究[10]表明紋狀體DRD3過度激活與表達(dá)不引起認(rèn)知功能損傷，D1受體拮抗劑可能對精神分裂癥認(rèn)知功能損傷有效。

3 DRD3認(rèn)知功能相關(guān)的機(jī)制研究

3.1 直接作用

3.1.1 調(diào)節(jié)前額葉皮質(zhì)(PFC)功能 既往研究[11]表明執(zhí)行功能依賴于PFC， DRD3敲除大鼠的執(zhí)行功能增強(qiáng)，伴有前額葉即刻早期基因蛋白c-fos表達(dá)增多，DRD3介導(dǎo)的局部腦血流反應(yīng)局限于前額葉和邊緣皮質(zhì)。DRD3拮抗劑注射進(jìn)入大鼠PFC能提高社會識別、社會排斥和物體識別能力，且DRD3的阻斷增強(qiáng)大鼠PFC區(qū)域乙酰膽堿(Ach)釋放。DRD3拮抗劑可引起劑量相關(guān)的社會新奇區(qū)分(SND)和新物體識別(NOR)的延遲依賴損傷的逆轉(zhuǎn)，而DRD3激活或D2拮抗損傷相關(guān)認(rèn)知功能，這些作用至少部分由前額葉皮質(zhì)介導(dǎo)。鑒于DRD3在丘腦高表達(dá)，而在PFC區(qū)域缺乏，D3拮抗劑可能通過對丘腦皮質(zhì)的調(diào)節(jié)間接增強(qiáng)前額葉皮質(zhì)Ach釋放，進(jìn)而促進(jìn)PFC對皮質(zhì)下區(qū)域的下傳控制，對認(rèn)知功能線索進(jìn)行加工。

3.1.2 調(diào)節(jié)海馬cAMP/PKA/CREB信號通路 海馬有中等密度的DRD3。DRD3敲除大鼠顯示出更佳的空間記憶，且海馬CREB磷酸化水平更高，這可能對記憶鞏固有神經(jīng)保護(hù)作用，但PFC中的CREB磷酸化水平無顯著差異。

3.1.3 內(nèi)源性大麻素(EC)和辣椒素信號通路 DRD3涉及內(nèi)源性大麻素和辣椒素信號通路。EC是GABA能和谷氨酸能突觸的異質(zhì)性逆行信號信使，與多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)相互作用。多巴胺能和EC相互作用在不同解剖水平，由EC激活的辣椒素受體(TRPV)通路包括其中。研究發(fā)現(xiàn)基因失活與DRD3阻斷均改善學(xué)習(xí)過程，并表現(xiàn)出高水平內(nèi)源性辣椒素或內(nèi)源性辣椒素及EC信號。海馬內(nèi)源性辣椒素信號增加可能與更好的認(rèn)知功能表現(xiàn)有關(guān)。

3.1.4 激活ERK/Akt磷酸化 DA受體能調(diào)節(jié)蛋白激酶B Akt。Akt活化與雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1(mTORC1)一些效應(yīng)器有關(guān)：p70S6K、真核起始因子4E-結(jié)合蛋白-1(4E-BP1)。近期研究[12]支持mTORC1、p70S6K和4E-BP1作用于長時程增強(qiáng)作用(LTP)和長時程抑制(LTD)，在突觸可塑性和認(rèn)知功能加工中發(fā)揮作用。糖原合成酶激酶-3b (GSK-3b)是Akt的另一效應(yīng)器，在大腦中廣泛表達(dá)，且在神經(jīng)生存、發(fā)展及突觸可塑性中可能發(fā)揮作用。Akt/GSK-3b和mTOR信號通路是認(rèn)知的潛在分子機(jī)制，目前的觀察提示其激活可能依賴于紋狀體參與DRD3對認(rèn)知功能的影響。細(xì)胞培養(yǎng)模型中，D2受體或DRD3刺激能迅速激活A(yù)kt信號通路。體內(nèi)選擇性D2/D3激動劑提高細(xì)胞外DA水平，減少Akt磷酸化。D2受體/DRD3的激動劑引起大鼠背側(cè)紋狀體和伏隔核暫時性Akt和GSK-3β磷酸化增加，且對DRD3親和力更高。研究[13]表明激活ERK/Akt磷酸化能增加樹突分支，這些效應(yīng)更依賴功能性DRD3表達(dá)。ERK/Art通路在海馬樹突過度生長及黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量中起關(guān)鍵作用。進(jìn)而DRD3可能通過激活ERK/Akt磷酸化而對認(rèn)知功能產(chǎn)生一系列影響。

3.1.5 影響腦區(qū)連接性 正電子發(fā)射斷層成像(PET)與功能性磁共振成像(fMRI)研究[14]提示中腦高密度DRD3與眶額葉皮質(zhì)(OFC)和額頂葉功能連接減少有關(guān)，進(jìn)而影響執(zhí)行控制與加工。既往認(rèn)知測查研究表明額葉-紋狀體-丘腦網(wǎng)絡(luò)連接與精神分裂癥持續(xù)性認(rèn)知缺陷有關(guān)。

3.1.6 基因?qū)用?基因研究提示精神分裂癥存在DRD3問題，與認(rèn)知相關(guān)。遺傳因素影響記憶。研究提示這些因素包含于多巴胺能通路中，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和四氫葉酸還原酶(MTHER)。這些基因產(chǎn)物的活性受基因單核苷酸多態(tài)性(SNPs)影響。DRD3不同基因型在聽覺再認(rèn)記憶中有顯著差異，DRD3 Ser等位基因多態(tài)性的純合性與聽覺再認(rèn)記憶表現(xiàn)有關(guān)。DRD3基因外顯子2A至G的轉(zhuǎn)換，增加受體親和力，進(jìn)而增加多巴胺活性[7]。其他研究[15]提示認(rèn)知功能與精神分裂癥內(nèi)表型及與多巴胺功能相關(guān)的2種基因(COMT) Val158Met和 (DRD3) Ser9Gly多態(tài)性間高度相關(guān)，隨著COMT Met等位基因頻率增加，執(zhí)行功能表現(xiàn)變差。攜帶DRD3 Ser/Ser基因型的COMT Met/Met患者表現(xiàn)最差。認(rèn)知存在上位性遺傳相互作用，DRD3基因多態(tài)性對認(rèn)知的影響需要結(jié)合COMT的影響。

3.1.7 伽馬振蕩 DRD3活化能減慢γ振蕩，在γ振蕩時減少其動作電位(AP)頻率且減少CA3錐體細(xì)胞AP期耦合精確性，進(jìn)而改變錐體細(xì)胞放電特性。研究[16]顯示DRD3拮抗劑可能通過調(diào)節(jié)海馬γ振蕩發(fā)揮認(rèn)知保護(hù)作用。

3.2 間接作用——影響NMDA信號通路

有研究[17]表明DRD3可能作用于NAc突觸后水平或PFC突觸前水平，進(jìn)而控制NMDA受體信號通路。DRD3選擇性拮抗劑能逆轉(zhuǎn)由NMDA受體阻斷引起的社交缺陷，所以谷氨酸-DRD3相互作用可能對這些關(guān)系有一定作用。由于DRD3刺激增強(qiáng)D1受體介導(dǎo)的行為效應(yīng)，D3和共表達(dá)的D1受體可能引起海馬CREB信號通路失調(diào)。而D1受體基因敲除大鼠并未獲得空間記憶或顯示出潛在的CREB信號通路激活。但DRD3基因敲除大鼠顯示出正常的學(xué)習(xí)能力和這些信號通路的正?；罨＿@些結(jié)果均提示D1受體可能對海馬依賴的空間記憶起關(guān)鍵作用。研究結(jié)果表明D1受體拮抗劑和PKA抑制劑能完全阻止DRD3拮抗劑對PCP引起的認(rèn)知功能損傷的改善作用。PCP作用的大鼠PKA磷酸化水平在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)顯著下降，但該結(jié)果在海馬或紋狀體未觀察到，而PKA能磷酸化NMDA受體的基本亞單位NR1，并調(diào)節(jié)其功能[18]。體外研究[17]顯示，D1受體激動劑促進(jìn)NMDA受體功能，且依賴于PKA和細(xì)胞內(nèi)鈣離子。

4 作用于DRD3的抗精神病藥

4.1 布南色林 布南色林對D2受體、DRD3和5-HT2A有高親和力，表現(xiàn)出對陽性、陰性及認(rèn)知功能癥狀的效果。在臨床抗精神病劑量下，布南色林比利培酮、奧氮平和阿立哌唑有更高DRD3占據(jù)率。認(rèn)知功能評價[19]顯示精神分裂癥患者接受布南色林治療后言語流暢性及執(zhí)行功能顯著改善，且日常生活的改善顯著優(yōu)于利培酮。研究發(fā)現(xiàn)DRD3激動劑損傷執(zhí)行功能，布南色林逆轉(zhuǎn)激動劑及NMDA受體拮抗劑氯胺酮引起的執(zhí)行功能損傷。

微量透析數(shù)據(jù)提示DRD3拮抗劑增強(qiáng)前額葉DA和Ach神經(jīng)遞質(zhì)。且布南色林可能通過DRD3拮抗作用改善認(rèn)知功能。布南色林增加mPFC和dSTR的Ach、DA、NE釋放；DRD3拮抗劑增加皮質(zhì)Ach釋放，以及皮質(zhì)和紋狀體DA釋放。布南色林對皮質(zhì)Ach/DA/NE和紋狀體DA的作用部分由選擇性D3激動劑阻斷。以上結(jié)果提示DRD3阻斷部分解釋布南色林影響的認(rèn)知功能缺陷逆轉(zhuǎn)。

4.2 卡利拉嗪 卡利拉嗪是D2/D3受體部分激動劑，5-HT1A受體部分激動劑及5-HT2A拮抗劑，對D2、D3及5-HT2B、5-HT1A受體親和力高，對于5-HT2A、組胺H1受體親和力中等，對5-HT2C及腎上腺素α受體親和力低。由于卡利拉嗪對DRD3高度選擇性，所以高DA水平時可作為拮抗劑，低DA水平時刺激DA受體。Zimnisky等[20]研究表明，卡利拉嗪作為選擇性DRD3部分激動劑，能夠顯著改善 NMDA 受體拮抗劑誘發(fā)的精神分裂癥患者相關(guān)認(rèn)知功能損害，如空間工作記憶損害及社會認(rèn)知功能記憶損害。

4.3 氨磺必利 氨磺必利主要阻斷D2/D3受體，具有“雙重作用機(jī)制”，低劑量氨磺必利阻斷中腦皮質(zhì)突觸前膜的自身D2/D3受體，增加多巴胺的合成與釋放。研究[21]表明氨磺必利能明顯改善精神分裂癥注意力、記憶能力和執(zhí)行功能，且全劑量維持治療遠(yuǎn)期效果較好，復(fù)發(fā)率更低。但研究結(jié)果尚不一致，有研究提示氨磺必利主要是通過5-HT7受體改善認(rèn)知癥狀。

4.4 阿立哌唑 阿立哌唑是D2/D3受體和5-HT1A部分激動劑。大鼠試驗顯示，阿立哌唑和卡利拉嗪均引起新物體識別試驗中延遲誘導(dǎo)損傷的逆轉(zhuǎn)。但阿立哌唑不能修飾社會行為缺陷，該行為缺陷相當(dāng)于精神分裂癥的陰性癥狀，推測可能是因為卡利拉嗪DRD3親和力更高。但也有研究表明阿立哌唑在體內(nèi)未見明顯的DRD3占有率，因此阿立哌唑?qū)Χ喟桶稤RD3的占有率情況仍需進(jìn)一步研究證實。

本文從行為學(xué)、機(jī)制和相關(guān)治療藥物方面闡述了DRD3在精神分裂認(rèn)知功能損害方面的最新研究進(jìn)展。目前研究支持DRD3參與精神分裂癥認(rèn)知功能損害，但由于缺乏特異性的多巴胺DRD3拮抗劑及激動劑，且DRD3在不同物種及體內(nèi)體外分布存在差異性，其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步明確?，F(xiàn)有的部分抗精神病藥已將D3作為靶點(diǎn)之一，并有相關(guān)證據(jù)表明其對認(rèn)知功能具有一定作用，這也為臨床治療提供一定理論基礎(chǔ)和參考依據(jù)。