李旋，劉登堂

精神分裂癥是一種慢性腦部疾病，患病率約1%。抗精神病藥包括第一代抗精神病藥(FGAs)和第二代抗精神病藥(SGAs),是精神分裂癥的主要治療方法，然而仍有部分患者療效欠佳，表現(xiàn)為治療抵抗或發(fā)展為難治性精神分裂癥。首次治療失敗患者的后續(xù)藥物治療選擇尤其重要，這類研究常用的研究方法為序貫的多任務(wù)隨機(jī)試驗設(shè)計(SMART)。本文主要介紹首次治療抵抗精神分裂癥患者的藥物選擇。

早期臨床研究主要基于急性期患者，研究對象既包括首發(fā)和慢性精神分裂癥患者(急性惡化期)。然而首發(fā)患者的序貫治療研究相對于急性期患者來說具有較多優(yōu)勢，尤其研究對象為首次發(fā)作患者，研究結(jié)果可以排除既往治療及病程等混雜因素的影響。

1 FGAs

最早臨床試驗主要探索使用某種FGAs治療失敗后換用其他FGAs治療的有效性。

Kinon等[1]共納入156例急性期患者，首先使用氟奮乃靜(PPZ)20 mg/d治療4周(有效率32%)，治療無效患者被雙盲隨機(jī)分配至下述3種治療方案：繼續(xù)PPZ 20 mg/d治療；換用氟哌啶醇(HPD)20 mg/d治療；增加PPZ劑量80 mg/d治療，治療4周后治療有效率僅為0.9%(4/47)，并且組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

Shalev等[2]應(yīng)用了更為嚴(yán)格的序貫治療設(shè)計，研究藥物包括HPD、左美丙嗪(LPZ)和PPZ，具體包括下述6種序貫治療方案：HPD-PPZ-LPZ,HPD-LPZ-PPZ,LPZ-HPD-PPZ,LPZ-PPZ-HPD,PPZ-HPD-LPZ,PPZ-LPZ-HPD。第1階段治療無效患者進(jìn)入第2階段，同樣第2階段治療無效患者進(jìn)入第3階段，每階段的治療時間均為4周。結(jié)果顯示總有效率為95%，而第1階段、第2階段及第3階段治療有效率分別為67%、55%和67%。該研究采用了較嚴(yán)格的序貫治療設(shè)計，但樣本量較少，無法進(jìn)行組間比較。

2 SGAs

SGAs與傳統(tǒng)抗精神病藥相比，錐體外系不良反應(yīng)較輕，對陰性癥狀和認(rèn)知功能有一定優(yōu)勢，有可能提高患者的生活質(zhì)量，但代謝風(fēng)險高于FGAs。

Hatta等[3]共納入131例急性期患者，首先分別使用利培酮(73例)或奧氮平(58例)治療2周。根據(jù)臨床療效總評量表(CGI)，早期應(yīng)答患者繼續(xù)使用原有藥物治療，而未應(yīng)答組患者隨機(jī)雙盲進(jìn)入原有藥物繼續(xù)治療組或換用另一種藥物治療組，治療時間為2周。主要結(jié)局指標(biāo)為陽性與陰性癥狀量表(PANSS)減分率≥50%和達(dá)到痊愈標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示：①維持利培酮治療組(RIS-RIS組)的痊愈率為9%(1/11)，利培酮換用奧氮平治療組(RIS-OLZ)的痊愈率為0%(0/9)；②維持奧氮平治療組(OLZ-OLZ組)的痊愈率為38%(3/8)，奧氮平換用利培酮治療組(OLZ-RIS組)的痊愈率為17%(1/6)。但該研究的病例數(shù)較少，統(tǒng)計效能不足，無法表明繼續(xù)原有藥物治療或換用另一種藥物是否存在療效差異。

Hatta等[4]進(jìn)一步進(jìn)行了類似研究，156例精神分裂癥患者首先接受利培酮或奧氮平治療2周，其中早期應(yīng)答患者繼續(xù)原有藥物治療，而早期未應(yīng)答患者隨機(jī)接受接受另一種藥物單一治療或利培酮與奧氮平的聯(lián)合治療，治療時間為10周。主要的結(jié)局指標(biāo)是PANSS減分率≥40%和全因脫落率。研究發(fā)現(xiàn)：①利培酮早期治療無效患者換用奧氮平治療的有效率為8%(1/13)，聯(lián)合治療的有效率為29%(4/14)，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義；利培酮聯(lián)合奧氮平治療組(RIS+OLZ組)因任何原因治療中斷時間與早期應(yīng)答患者接受利培酮治療組(RIS-ERs組)相比顯著縮短，而RIS-OLZ組與利培酮組(RIS-ERs組)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。②奧氮平早期治療無效患者換用利培酮治療的有效率為25%(3/12)，聯(lián)合治療的有效率為50%(5/10)，但兩者差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。OLZ-RIS組的因任何原因治療中斷時間與維持奧氮平組(OLZ-ERs組)相比顯著縮短，而OLZ+RIS組與OLZ-ERs組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果支持利培酮早期治療無效患者換用奧氮平仍有一定療效，而奧氮平早期治療無效患者換用利培酮治療的療效欠佳。

Kinon等[5]與Hatta等[3]第一項研究類似，但樣本量要大許多。研究納入628例患者，使用利培酮(2～6 mg/d)單藥治療2周后，根據(jù)PANSS減分率分為早期治療有效組(ERs)和早期治療無效組(ENRs)。ERs繼續(xù)利培酮治療，而ENRs則隨機(jī)分配至繼續(xù)利培酮(2～6 mg/d)治療或者換用奧氮平(10～20 mg/d)治療10周。主要結(jié)局為隨后10周內(nèi)ERs和ENRs之間PANSS總分的變化。結(jié)果顯示：早期治療無效繼續(xù)利培酮組在研究結(jié)束時PANSS總分平均減少12.09分，換用奧氮平組PANSS總分平均減少15.78分。兩者數(shù)值相差不大，但差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.020)。該研究結(jié)果也支持利培酮治療無效患者可換用奧氮平治療。 Suzuki等[6]將78例精神分裂癥患者隨機(jī)分配至奧氮平組、喹硫平組或利培酮組，治療4周后，有效患者繼續(xù)原藥物治療，無效患者直接換用另外兩種藥物中的1種藥物治療，而部分有效患者在繼續(xù)原藥物治療4周后再根據(jù)療效而采取不同的后續(xù)治療方案(繼續(xù)原藥物治療或者換用另1種藥物治療)。第2階段采用相同的治療策略。結(jié)果顯示第1階段治療后50%患者有效(39/78)，無效或部分有效患者經(jīng)第2種抗精神病藥治療后38%(14/37)患者有效，而第3種抗精神病藥的治療有效率僅為11%(2/19)。結(jié)果支持治療抵抗患者的第2次藥物治療是有意義的，值得探索。如果患者在第1階段利培酮或奧氮平治療，結(jié)果并不支持第2階段使用奧氮平或利培酮優(yōu)于喹硫平，如果患者在第1階段接受喹硫平治療，第2次治療換用奧氮平或利培酮則是可行的。

Takahashi等進(jìn)行了兩項研究，第1項研究中58例首發(fā)精神分裂癥患者首先接受利培酮(2～6 mg/d)治療12周，療效欠佳患者隨后接受奧氮平(5～20 mg/d)治療12周，結(jié)果換藥后奧氮平的治療有效率為29.3%[有效定義為：簡明精神病評定量表(BPRS)減分率≥20%且CGI≤3分][7]。第2項研究中51例首發(fā)精神分裂癥患者首先接受奧氮平(5～20 mg/d)治療12周，療效欠佳患者隨后接受利培酮(2～6 mg/d)治療12周，結(jié)果換藥后利培酮的治療有效率為35.3%[8]。

美國的抗精神病藥干預(yù)效果的臨床試驗(Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness,CATIE)是迄今為止最有影響的序貫治療研究[9]，納入1 460例慢性精神分裂癥患者(明確排除首發(fā)患者)，研究包括3個階段。第1階段為隨機(jī)雙盲臨床試驗，患者接受奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮或奮乃靜治療，其中奮乃靜治療無效患者在進(jìn)入下一階段前先接受奧氮平，喹硫平或利培酮治療。第2階段有兩種治療方案，如果患者因療效欠佳，則隨機(jī)進(jìn)入氯氮平或另一個SGAs的隨機(jī)雙盲對照試驗；如果患者因為不良反應(yīng)，則隨機(jī)雙盲接受齊拉西酮或另一個SGAs治療。第3階段則由臨床醫(yī)生幫助患者選擇單一或聯(lián)合治療方案。結(jié)果第2階段的方案一(99例患者)顯示氯氮平對首次治療抵抗患者的維持治療時間(中位數(shù)10.5個月)明顯長于奧氮平(2.7個月)、喹硫平(3.3個月)或利培酮(2.8個月)，而方案二結(jié)果顯示奧氮平(6.3個月)、利培酮(7個月)的維持治療時間顯著長于喹硫平(4個月)和齊拉西酮(2.8個月)。Scott等[10]根據(jù)CATIE第2階段數(shù)據(jù)重新分析了患者使用第1種SGA治療無效后，換用其他SGA的效果。結(jié)果顯示改用奧氮平或利培酮的患者比改用喹硫平或齊拉西酮的患者效果更好。美國哈佛南岸指南[11]提出如果首次治療沒有使用過利培酮或奧氮平，那么第2次治療可以選擇利培酮、奧氮平或者FGA治療，如果首次治療使用過其中1種藥物，則選用除氯氮平之外的任意一種SGAs。

3 早期使用氯氮平

氯氮平是難治性精神分裂癥患者的首選用藥，它在控制癥狀、改善社會功能、減少自殺風(fēng)險等方面都有一定優(yōu)勢。近些年，也有學(xué)者提出將氯氮平提前到二線使用。

Essock等[12]重新分析CATIE第一階段結(jié)果，探討繼續(xù)使用基線接受的藥物還是換用不同的抗精神病藥更有利。研究顯示找到一種比目前的藥物更合適的藥物需要綜合考慮現(xiàn)有藥物的種類和換用藥物的種類，但在CATIE階段一中，換藥的成功率很低，在治療有部分反應(yīng)的精神分裂癥患者中改用其他抗精神病藥，只有氯氮平顯示出一定優(yōu)勢。除非臨床情況需要改變藥物，否則醫(yī)生在更換藥物前應(yīng)采取措施優(yōu)化當(dāng)前的藥物治療方案(例如，改變劑量、行為或心理干預(yù)、輔助藥物)。在承擔(dān)換藥相關(guān)的風(fēng)險之前，與患者妥善溝通，最大限度地提高當(dāng)前藥物的有效性(比如說服用一段較長的時間)，以期下一種藥物能更令人滿意。

Agid等[13]進(jìn)行了一項回顧性研究，入組患者首先接受奧氮平或利培酮治療，如果患者治療無效則換用另1種藥物，即首次利培酮治療無效患者換用奧氮平，而奧氮平治療無效患者換用利培酮。每個階段治療時間最長為4周。如果患者經(jīng)過上述兩種藥物治療均無效則換用氯氮平治療。有效定義為CGI-I評分≤2分或BPRS思維障礙亞量表得分≤6分。結(jié)果顯示第1次治療的有效率高達(dá)75%，第2種藥物治療的有效率僅為16.7%，其中換用利培酮治療的有效率為4%(1/25)，換用奧氮平治療的有效率為25.7%(9/35)，而第3階段氯氮平治療的有效率為75%(21/28)，并且氯氮平的療效優(yōu)于繼續(xù)使用原藥物治療組(0%，0/22)。第2階段的低有效率和換用氯氮平后的高有效率提示首發(fā)患者中早期使用氯氮平可能具有重要價值，可以減少不必要的治療時間。

最近歐洲進(jìn)行了一項大型多中心研究(OPTiMiSE)[14]，共有15個國家、24個研究中心參與，入組了481例首發(fā)精神病患者。研究設(shè)計包括3個階段：第1階段：接受氨磺必利(200～800 mg/d)治療4周，治療有效患者進(jìn)入隨訪，無效患者進(jìn)入第2階段;第2階段：隨機(jī)雙盲接受氨磺必利(200～800 mg/d)繼續(xù)治療或者換用奧氮平(5～20 mg/d)治療，治療時間為6周，如果患者治療無效則進(jìn)入第3階段；第3階段：氯氮平(100～900 mg/d)治療12周。結(jié)果顯示第1階段氨磺必利的治療有效率為56%(250/446)，第2階段奧氮平的治療有效率為44%(17/39)，氨磺必利繼續(xù)治療的有效率為45%(15/33)，第3階段氯氮平治療的有效率為28%(5/18)。研究顯示第2階段換用奧氮平并不能提高療效(與延長氨磺必利治療時間的療效相當(dāng))，故建議首發(fā)精神分裂癥患者在首次治療失敗后即換用氯氮平治療。

4 總結(jié)

2017年精神病治療應(yīng)答及抵抗(TRRIP)工作組針對難治性精神分裂癥進(jìn)行了充分討論，并達(dá)成了部分共識，如難治性精神分裂癥的定義、臨床評估等[15]。難治性精神分裂癥患者通常是至少接受過兩種抗精神病藥治療，而首次治療失敗患者如何選擇后續(xù)治療更具有臨床意義，可以避免患者發(fā)展為難治性患者，從而提高患者的功能預(yù)后。

目前針對首次治療抵抗患者的臨床研究較少，而且臨床研究設(shè)計也存在較多問題，OPTiMiSE是近期國際影響力較大的多中心研究，雖然建議首次治療抵抗患者即開始使用氯氮平治療，提早使用氯氮平可以提高患者的療效及功能預(yù)后，但缺乏活性藥物對照研究，將來基于首發(fā)精神分裂癥SMART研究是個重要的臨床研究方向。