陽璐，陳俊，方貽儒

抑郁癥(major depressive disorder，MDD)疾病負(fù)擔(dān)重[1]，且病因復(fù)雜。研究[2-3]表明MDD患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激失衡，且氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化與其病程和癥狀特點(diǎn)相關(guān)。因此，氧化應(yīng)激作為MDD眾多發(fā)病機(jī)制中的一種新理論，其指標(biāo)或許可以在將來用于MDD的診療與預(yù)后判斷。本文對MDD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化及其臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 氧化應(yīng)激失衡與MDD

臨床現(xiàn)象學(xué)研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，MDD與糖尿病、心血管疾病、癌癥等軀體疾病的共病率較高，而這些疾病或多或少又與氧化應(yīng)激相關(guān)。氧化應(yīng)激失衡產(chǎn)生的過量氧自由基(reactive oxygen species,ROS)可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成神經(jīng)細(xì)胞DNA、RNA及脂質(zhì)的損傷，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而影響神經(jīng)細(xì)胞的信息傳遞、細(xì)胞修復(fù)等功能[6]，故氧化應(yīng)激可能參與了MDD的發(fā)生發(fā)展。

氧化應(yīng)激失衡表現(xiàn)為氧化應(yīng)激的損傷與抗氧化能力的異常。MDD患者大腦與外周血均存在氧化應(yīng)激損傷的證據(jù)：主要是反映DNA損傷的8-羥基-鳥嘌呤脫氧核苷酸(8-oxodG)與反映脂質(zhì)過氧化的丙二醛(MDA)、8-F2異前列腺素等指標(biāo)的變化。Szebeni等[7]發(fā)現(xiàn)MDD患者大腦Brodmann 10區(qū)(BA10)的腦白質(zhì)8-oxodG含量升高。一項(xiàng)納入了8項(xiàng)臨床研究、916例MDD患者的Meta分析[8]結(jié)果顯示，MDD患者血漿MDA較健康人群顯著升高。另一項(xiàng)納入了115項(xiàng)臨床研究的Meta分析[9]也顯示MDD患者紅細(xì)胞內(nèi)MDA、血漿MDA以及8-F2-異前列腺素水平均高于對照組。未經(jīng)過藥物治療的MDD患者同樣存在類似變化[10-12]，但也有少數(shù)研究[3]報(bào)道了陰性結(jié)果。

MDD患者體內(nèi)抗氧化能力的異常包括總抗氧化水平(TAC)的異常以及抗氧化酶、非酶類抗氧化物水平的變化。關(guān)于MDD患者體內(nèi)抗氧化能力的研究結(jié)果并不一致。Freed等[13]使用質(zhì)子磁共振頻譜測量未經(jīng)過治療的青春期MDD患者大腦中抗氧化劑谷胱甘肽(GSH)的含量，結(jié)果顯示MDD患者枕葉GSH水平低于健康對照。動態(tài)的硫醇與二硫化物穩(wěn)態(tài)可以反映機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)，Baykan等[14]測量了54例未經(jīng)過治療的女性MDD患者血漿中硫醇與二硫化物的水平及比值，結(jié)果顯示患者體內(nèi)的化學(xué)平衡向生成硫醇的方向傾斜；表明未使用過藥物的MDD患者存在抗氧化反應(yīng)的增強(qiáng)。Meta分析[9]結(jié)果則顯示MDD患者體內(nèi)抗氧化物例如血漿對氧磷酶、尿酸(UA)、白蛋白、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)以及鋅的血漿濃度均低于對照組，而其他抗氧化指標(biāo)與健康對照無差異。由于氧化應(yīng)激始終處于動態(tài)平衡，ROS產(chǎn)量過剩時機(jī)體抗氧化能力代償升高，同時抗抑郁藥具有抗氧化調(diào)節(jié)作用；這些研究結(jié)果的差異可能是入組MDD患者處于不同病程以及用藥情況復(fù)雜所導(dǎo)致的。

1.1 MDD病程與氧化應(yīng)激指標(biāo) Tsai等[15]報(bào)道MDD急性發(fā)作期患者超氧化物歧化酶(SOD)與谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)水平顯著升高，經(jīng)過治療后這兩項(xiàng)指標(biāo)與健康對照無顯著差異，預(yù)示SOD與GPx或許可以作為急性抑郁發(fā)作的生物學(xué)指標(biāo)。一項(xiàng)納入了609例MDD患者的大樣本研究[16]顯示，僅有處在發(fā)作期的MDD患者存在UA的降低，而處于緩解期的MDD患者與健康人群無差異；同時患者UA水平降低的程度與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。兩項(xiàng)關(guān)于MDD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激指標(biāo)變化的Meta分析[2，8]結(jié)果也顯示，MDD患者在接受治療后氧化應(yīng)激水平與正常人無差異，提示氧化應(yīng)激失衡是MDD急性發(fā)作期的一種特殊狀態(tài)。也有研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激失衡不僅存在于MDD的急性發(fā)作期，還參與了MDD的整個慢性病程。Sowa等[17-18]報(bào)道MDD患者存在反映脂質(zhì)過氧化水平的硫代巴比妥酸反應(yīng)產(chǎn)物(TBARS)水平的升高，其升高程度與漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、蒙哥馬利抑郁量表(MADRS)總分以及總發(fā)作次數(shù)、首發(fā)年齡無關(guān)，并且TBARS是MDD的素質(zhì)性指標(biāo)。Talarowska等[19]報(bào)道氧化應(yīng)激與MDD患者的認(rèn)知功能損害存在關(guān)聯(lián)，MDD發(fā)作可能啟動了機(jī)體的慢性氧化應(yīng)激及免疫反應(yīng)，對其認(rèn)知功能造成的持續(xù)損害，提示氧化應(yīng)激指標(biāo)或許是MDD的一種素質(zhì)性指標(biāo)。

1.2 MDD癥狀與氧化應(yīng)激指標(biāo) 研究[18]發(fā)現(xiàn)MDD不同亞型的患者體內(nèi)氧化應(yīng)激指標(biāo)變化存在差異；提示氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化可能與MDD特定癥狀存在關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述[2]全面回顧了關(guān)于8-OhdG(10項(xiàng)研究，1 308名受試者)和F2-異前列腺素(8項(xiàng)研究，2 471名受試者)與情感障礙患者抑郁癥狀的研究，結(jié)果顯示存在抑郁癥狀的患者8-OhdG和F2-異前列腺素水平顯著升高。且無論是單相抑郁還是雙相障礙(BP)患者，其體內(nèi)F2-異前列腺素與抑郁癥狀的相關(guān)性結(jié)果不變；提示氧化應(yīng)激水平的升高可能與MDD的核心癥狀相關(guān)。一項(xiàng)納入了114例MDD與133例BD的病例對照試驗(yàn)[17]結(jié)果同樣表明，激活的氧化應(yīng)激通路與抑郁嚴(yán)重程度、發(fā)作次數(shù)以及自殺企圖均存在顯著相關(guān)。也有研究持相反觀點(diǎn)，一項(xiàng)納入了19例未用藥的青少年MDD患者的臨床研究[13]發(fā)現(xiàn)，MDD患者枕葉GSH水平的降低與快感缺乏癥狀以及抑郁癥狀嚴(yán)重程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。Steenkamp等[20]測量了69例未經(jīng)過藥物治療的MDD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激標(biāo)記物F2-異前列腺素與氧化型谷胱甘肽(GSSG)的水平，發(fā)現(xiàn)相較患者的抑郁嚴(yán)重程度，其與患者的焦慮程度關(guān)系更為密切。這些相關(guān)性研究為MDD生物學(xué)聯(lián)系的探索提供了一種新視角。

2 氧化應(yīng)激指標(biāo)在MDD診療中的應(yīng)用

2.1 氧化應(yīng)激指標(biāo)在MDD診斷中的應(yīng)用 臨床前瞻性研究[21]發(fā)現(xiàn)MDA可以預(yù)測卒中后患者的抑郁發(fā)作。 Pasquali等[22]觀察了148名中年期婦女更年期過渡的整個過程，發(fā)現(xiàn)診斷為MDD的婦女血漿TBARS水平在抑郁發(fā)作前6個月升高；提示氧化應(yīng)激指標(biāo)也許可以作為MDD的臨床預(yù)測指標(biāo)。Camkurt等[23]發(fā)現(xiàn)未經(jīng)過藥物治療的MDD患者血漿MDA顯著升高，SOD顯著降低，受試者工作特征曲線(ROC曲線)顯示MDA與SOD有良好的診斷價(jià)值。Yamamori等[24]評價(jià)了MDD的不同生物學(xué)檢測方法，研究納入了40例MDD患者與40例BD患者以及40名健康對照，分別測量了他們血漿中可溶性腫瘤壞死因子受體2(STNFR2)、表皮生長因子(EGF)及髓過氧化物酶(MPO)，之后采用逐步過程對其進(jìn)行判別分析，結(jié)果顯示僅納入STNFR2與EGF時的分類正確率最高；提示并非所有的氧化應(yīng)激指標(biāo)對MDD都具有診斷價(jià)值。由于對于MDD患者生物學(xué)指標(biāo)變化的原因尚不明確，相比于應(yīng)用單一指標(biāo)來預(yù)測與診斷，結(jié)合多種指標(biāo)能取得更好的特異度與靈敏度，但同時也要避免統(tǒng)計(jì)學(xué)上的“過擬合”。

BD抑郁發(fā)作患者存在MDA升高以及抗氧化酶SOD、CAT和GPx的降低，提示氧化應(yīng)激也參與了BD抑郁的發(fā)作過程。也有研究[25]顯示，UA水平升高是BD抑郁發(fā)作的素質(zhì)性標(biāo)記。 Sowa等[17]比較了處于抑郁發(fā)作期的BP患者與MDD患者體內(nèi)部分氧化應(yīng)激指標(biāo)與免疫炎癥指標(biāo)的變化，結(jié)果顯示無明顯差異；提示氧化應(yīng)激指標(biāo)對于單、雙相抑郁的鑒別價(jià)值不大。

2.2 氧化應(yīng)激指標(biāo)在MDD治療預(yù)后中的應(yīng)用 Lindqvist等[26]研究了氧化應(yīng)激與MDD患者藥物應(yīng)答之間的關(guān)系，研究納入了50例未患軀體疾病的MDD患者，其中22例患者接受了為期8周的開放標(biāo)簽的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類藥物治療，HAMD分?jǐn)?shù)下降≥50%為抗抑郁治療“有效”。結(jié)果顯示，對藥物無應(yīng)答的MDD患者血F2-異前列腺素水平在治療前后均高于應(yīng)答者，且在治療過程中無應(yīng)答者體內(nèi)的8-OHdG水平升高；提示氧化應(yīng)激指標(biāo)或許可以用于預(yù)測抗抑郁藥物應(yīng)答。Sowa等[18]發(fā)現(xiàn)難治性MDD伴隨著更高程度TBARS與免疫因子的升高；提示脂質(zhì)過氧化與免疫炎癥通路可能是難治性MDD潛在的治療靶點(diǎn)。也有研究[27-28]報(bào)道對難治性MDD存在顯著療效的氯胺酮可能通過調(diào)節(jié)機(jī)體的氧化應(yīng)激發(fā)揮作用，且抗氧化劑對MDD有一定治療作用，探究氧化應(yīng)激指標(biāo)與難治性MDD之間的關(guān)系有助于發(fā)現(xiàn)難治性MDD治療的新靶點(diǎn)。

3 總結(jié)與展望

MDD已經(jīng)從簡單的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生物化學(xué)模型轉(zhuǎn)換為了包含全身性病理過程的綜合概念，這預(yù)示著我們急需一個基于生物化學(xué)原理的分類系統(tǒng)來應(yīng)用于精神科，從而替代現(xiàn)有的基于現(xiàn)象學(xué)的分類。氧化應(yīng)激參與了MDD的病理過程，探索MDD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化有助于了解MDD的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，發(fā)現(xiàn)MDD新的治療靶點(diǎn)。氧化應(yīng)激指標(biāo)有潛力應(yīng)用于MDD的預(yù)測與評估，并且作為患者對抗抑郁藥物反應(yīng)的重要評價(jià)參數(shù)。未來需要開展更多大樣本的高質(zhì)量研究，在擴(kuò)大數(shù)據(jù)來源的同時使用科學(xué)算法對MDD進(jìn)行診斷與評估。