申存毅，王婧，林婷，王麗，田敏，呂毅，王博

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，陜西 西安 710061）

由于手術(shù)創(chuàng)傷大、使用免疫抑制劑等，感染成為肝移植術(shù)后早期最重要的并發(fā)癥[1]，尤其是多重耐藥菌（multi-drug resistance bacteria，MDRO）感染，可增加受體病死率[2-4]。我國多個移植中心研究顯示，感染在肝移植患者細(xì)菌性感染中的發(fā)生率高達50%以上[5-6]。所以，分析了解肝移植術(shù)后MDRO感染的危險因素，并以此制定更具針對性的防控措施，對于減少MDRO感染發(fā)生及傳播、降低感染相關(guān)并發(fā)癥，提高移植質(zhì)量具有重要意義。本研究回顧性分析西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院5年間肝移植術(shù)后發(fā)生MDRO感染的臨床資料，探討其危險因素，為早期提供感染控制策略和指導(dǎo)治療提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2014年1月至2018年12月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科接受同種異體肝移植術(shù)的431例患者，所有患者均通過我院倫理委員會審批，供體器官獲取由中國人體器官分配與共享系統(tǒng)完成。接受心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD）411例（95.36%），其中男337例（78.19%），女94例（21.81%），平均年齡21～67（46.30±9.97）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18歲及以上；術(shù)前無感染及細(xì)菌定植；病例資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后24 h內(nèi)死亡；病例資料缺如；對于多次發(fā)生多重耐藥菌感染的肝移植術(shù)后患者，只分析其首次感染。

1.2 術(shù)后免疫抑制治療

肝移植術(shù)后應(yīng)用他克莫司或環(huán)孢素A+嗎替麥考酚酯（MMF）+皮質(zhì)激素預(yù)防排斥反應(yīng)，根據(jù)監(jiān)測的血藥濃度調(diào)整他克莫司或環(huán)孢素A劑量。

1.3 術(shù)后抗生素預(yù)防方案

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，首選廣譜三代頭孢抗菌藥物如頭孢哌酮舒巴坦或青霉素類哌拉西林鈉他唑巴坦鈉進行預(yù)防性用藥，預(yù)防感染用藥時機均為術(shù)前0.5～2 h，手術(shù)時間超過3 h術(shù)中均追加用藥，術(shù)后繼續(xù)預(yù)防感染用藥；其次依據(jù)病原微生物的培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗結(jié)果進一步調(diào)整抗感染用藥方案。

1.4 研究方法

根據(jù)《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》，連續(xù)2次以上或2處以上檢測為相同菌株陽性，對通常敏感的常用的3類或3類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥時，確定診斷為肝移植術(shù)后多重耐藥菌感染[7]。采用回顧性調(diào)查研究，根據(jù)是否發(fā)生多重耐藥菌感染，并以此分為MDRO感染組及非MDRO感染組。收集兩組患者術(shù)前臨床資料（性別、年齡、診斷、合并癥、實驗室指標(biāo)、肝臟儲備功能）、術(shù)中臨床資料（供體灌洗液感染、手術(shù)時間、無肝期、冷缺血時間、輸血量、失血量、膽道重建方式、膽道支架）、術(shù)后臨床資料（機械通氣時間、留置尿管時間、留置中心靜脈導(dǎo)管（CVC）時間、禁飲食時間、是否再插管、術(shù)后ICU留置時間、術(shù)后并發(fā)癥、住院時間）。應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法分析，確定MDRO感染的高危因素。

1.5 納入監(jiān)測的多重耐藥菌

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CR-AB）、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）腸桿菌科細(xì)菌（如大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌）、耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE）和多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）。

1.6 質(zhì)量控制

雙人以統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)采集病歷信息，并準(zhǔn)確記錄于自制調(diào)查表中。另一人對收集的資料進行檢查，保證資料完整、真實、可靠。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)（n）和百分比（%）表示，單因素分析采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，多因素分析采用Logistic回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MDRO感染情況

5年間，我中心共發(fā)生肝移植術(shù)后MDRO感染53例（53/431，12.29%），非MDRO感染組378例（378/431，87.71%）。兩組在性別、年齡、原發(fā)病情況、是否術(shù)前合并高血壓、糖尿病等方面無統(tǒng)計學(xué)差異。具體見表1。MDRO組院內(nèi)死亡4例（4/53，7.55%），其中3例與感染直接相關(guān)。非MDRO組院內(nèi)死亡6例（6/378，1.59%）。兩組病死率比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。

2.2 感染發(fā)生部位與菌株種類

53例MDRO感染患者中，46例感染發(fā)生于術(shù)后4周內(nèi)。肺部感染最多見，占54.72%，其次是膽道感染21.13%，腹腔感染15.49%。送檢病原學(xué)標(biāo)本中，共檢出多重耐藥菌菌株78株，以耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌、耐碳青霉烯腸桿菌、產(chǎn)ESBLs腸桿菌為主。具體菌株分布及構(gòu)成比見表2。

2.3 MDRO感染的單因素分析

單因素分析顯示，術(shù)前血清總膽紅素水平、MELD評分、Child-Pugh評分、術(shù)中輸注紅細(xì)胞＞8 U、術(shù)中失血量≥3 L、機械通氣時間≥10 h、術(shù)后ICU留置時間≥7 d、腹腔內(nèi)出血、急性腎功能衰竭、多臟器功能衰竭、血液凈化、留置尿管＞3 d、禁食≥2 d、住院時間≥21 d共14個因素為肝移植術(shù)后MDRO感染的潛在危險因素，有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。見表3。

2.4 MDRO感染的多元Logistic回歸分析

以是否發(fā)生多重耐藥菌感染作為因變量，將單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的14個因素作為自變量，進行多因素Logistic模型回歸分析。結(jié)果顯示術(shù)后ICU留置時間≥7 d、急性腎衰是肝移植術(shù)后多重耐藥菌感染的獨立危險因素。見表4。

表1 兩組一般情況和原發(fā)病比較（例）

表2 MDRO菌株分布

表3 MDRO感染的單因素分析[例（%）]

續(xù)表3

3 討論

近年來，廣譜抗菌藥物的不合理應(yīng)用以及侵入性醫(yī)療設(shè)備的頻繁使用等因素使得MDRO感染率大大增加，成為影響肝移植術(shù)患者預(yù)后的重要原因之一[8-9]。本組53例MDRO感染者中4例死亡，其中3例死亡與感染相關(guān)，遠(yuǎn)高于非MDRO組，具體原因分別為膿毒癥、膿毒性休克和多器官功能衰竭。因此，早期預(yù)防和控制多重耐藥菌感染對于提高肝移植術(shù)治療效果至關(guān)重要。

多重耐藥菌主要分為革蘭陽性菌感染和革蘭陰性菌感染，以革蘭陰性菌居多。MRSA和VRE是主要兩種革蘭陽性菌。據(jù)報道，實體器官移植受體MRSA感染的流行率為1.3%～22.7%[10]。本組病例中，發(fā)生MRSA感染1例，占1.28%。菌株標(biāo)本來源于痰液，發(fā)生于術(shù)后2周內(nèi)，與文獻報道基本類似[11]。

文獻顯示，CR-AB、CRE、產(chǎn)ESBLs腸桿菌為肝移植患者主要的多重耐藥革蘭陰性菌[12]。近年來，CR-AB的發(fā)病率在實體器官移植受體中呈增長趨勢，常見于菌血癥（0.8%～15.9%）和腹腔內(nèi)感染（3.7%），CR-AB感染者的病死率為50%～90%[13]。本組病例中，CR-AB檢出率最高，78株MDRO菌株中，27株為CR-AB，占34.62%。而且，3例與感染相關(guān)的死亡病例中，2例與CR-AB相關(guān)，菌株標(biāo)本來源于痰和膽汁。結(jié)果提示，對CR-AB感染的防控是降低肝移植術(shù)后多重耐藥菌感染病死率的關(guān)鍵，尤其是加強呼吸道管理[14]。本組另外兩個高發(fā)的革蘭陰性菌是產(chǎn)ESBLs腸桿菌和CRE，分別占到26.93%和23.08%。1例死亡與CRE相關(guān)，與文獻報道的CRE感染導(dǎo)致移植術(shù)后高病死率基本相符[15]。

肝移植術(shù)后MDRO感染的危險因素涉及受體、供體及移植手術(shù)3個方面[16-17]。關(guān)于受體因素，本研究的單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前血清總膽紅素水平、MELD評分、Child-Pugh評分為受體MDRO感染的危險因素（P＜0.05）。但經(jīng)過多元Logistic回歸分析，以上均不是MDRO感染的獨立危險因素。供體器官灌洗液培養(yǎng)留取方法是抽取修肝容器內(nèi)的器官灌洗液進行細(xì)菌培養(yǎng)。比較MDRO組和非MDRO組的供體灌洗液感染情況，其中MDRO組供體器官灌洗液感染4例（7.55%），2例受體細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果與供體灌洗液培養(yǎng)結(jié)果一致，1例為產(chǎn)ESBLs腸桿菌，1例為CRE；非MDRO組供體器官灌洗液感染14例（3.70%），主要包括大腸埃希菌、屎腸球菌、白色念珠菌。兩組無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.346）。

關(guān)于移植手術(shù)因素，本研究的單因素分析結(jié)果顯示，輸注紅細(xì)胞＞8 U、術(shù)中失血≥3 L、機械通氣時間≥10 h、術(shù)后ICU留置時間≥7 d、腹腔內(nèi)出血、急性腎功能衰竭、多臟器功能衰竭、血液凈化、留置尿管＞3 d、禁食≥2 d、住院時間≥21 d為MDRO感染的手術(shù)方面危險因素（P＜0.05）。經(jīng)過多元Logistic回歸分析，術(shù)后MDRO感染的發(fā)生的獨立危險因素主要與術(shù)后ICU留置時間和術(shù)后急性腎功能障礙有關(guān)（P＜0.05）?；颊呷粜g(shù)后ICU留置時間≥7 d，多重耐藥菌感染的風(fēng)險會增加1.836倍。與文獻報道的術(shù)后ICU留置時間≥10 d，危險性明顯增加結(jié)果類似[18]。急性腎功能障礙是獨立危險因素，可能原因是體內(nèi)毒素聚積、水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂，免疫力進一步降低。另外，此類患者常需行連續(xù)腎臟替代治療（CRRT），雙腔靜脈管路等也可能是原因之一。

關(guān)于肝移植術(shù)后MDRO感染的防控，借鑒《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制中國專家共識》[19]，主動篩查與去定植、抗菌藥物的規(guī)范化管理與應(yīng)用以及強化感染控制管理是預(yù)防MDRO感染的主要措施。主動篩查能夠早期發(fā)現(xiàn)病原體的定植，監(jiān)測病原體感染的流行病學(xué)變化趨勢及防控措施實施的有效性[20]。應(yīng)該依據(jù)患者的病原學(xué)檢測與藥敏實驗結(jié)果等制定個體化的抗感染治療方案，減少抗菌藥物的濫用或過度應(yīng)用[21]。強化感染控制管理，如加強手衛(wèi)生及依從性的管理、強化醫(yī)務(wù)人員及工勤人員的教育與培訓(xùn)等[22]。

表4 MDRO感染危險因素的多元Logistic回歸分析

4 小結(jié)

多重耐藥菌感染已成為肝移植術(shù)后受體預(yù)后的極大威脅，為臨床治療和護理帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。因此，移植單位都應(yīng)該根據(jù)自己的特點探索MDRO感染的危險因素，早期識別高危患者，調(diào)整可干預(yù)的防控措施，從而提高患者治愈率，改善預(yù)后。結(jié)合本次回顧性研究，盡量縮短術(shù)后ICU留置時間，保護術(shù)后腎功能可作為控制肝移植術(shù)后MDRO感染的重要參考。