田高雨 張巖 陳雪蓮 李紅義 侯海燕 王蕊 張雯珂 秦琰 楊志娟 胡春秀

女性不孕的原因多種多樣，其中輸卵管因素導(dǎo)致的不孕約占總數(shù)的30%～35%[1]。輸卵管作為精卵結(jié)合的“橋梁”，在女性盆腔內(nèi)是一對細(xì)長而彎曲的肌性通道，為精卵結(jié)合與受精卵運送提供通道，輸卵管要正常發(fā)揮作用必須保證其通暢、可自由移動，且傘端靠近卵巢。輸卵管造影術(shù)(hysterosalpingography，HSG)常作為評估不孕婦女子宮解剖結(jié)構(gòu)和輸卵管通暢的首要方法[2]。一般來說，經(jīng)HSG診斷雙側(cè)輸卵管通暢或雙側(cè)輸卵管梗阻的不孕婦女，其治療指征與方案是明確的。然而，對于單側(cè)梗阻的患者，目前為止國內(nèi)外并沒有統(tǒng)一的治療方法。本研究的目的是探討控制性促排卵(controlled ovarian stimulation，COS)后人工授精(intrauterine insemination，IUI)治療對單側(cè)輸卵管梗阻患者妊娠的應(yīng)用價值。

對象與方法

1.對象：回顧性分析2012年1月至2019年3月在本院生殖中心門診進行COS-IUI治療的419例不孕女性的資料?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)為(1)年齡≤40歲、18 kg/m2≤BMI≤30 kg/m2；(2)HSG診斷為單側(cè)輸卵管梗阻；(3)月經(jīng)周期正常，基礎(chǔ)血清卵泡刺激素(FSH)<12 IU/L，黃體生成素(LH)范圍在2.12～10.89 mU/ml、催乳素(PRL)范圍在1.61～18.77 ng/ml、促甲狀腺激素(THR)范圍在2～10 mU/L；(4)精子參數(shù)正常；(5)無其他原因不孕；(6)均完成治療周期內(nèi)的所有治療；(7)患者與家屬同意進行治療及隨訪，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)包括(1)基礎(chǔ)陰道超聲檢查提示卵巢囊腫大于15 mm；(2)因男女雙方因素不孕；(3)既往內(nèi)分泌病史(包括糖尿病、多囊卵巢綜合征等)；(4)有促排卵藥物禁忌癥者；(5)優(yōu)勢卵泡≥3個(取消本周期)；(6)未完成治療(主觀因素或相關(guān)并發(fā)癥)或未完成隨訪。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，本研究最終共納入年齡≤40歲的136例不孕女性，其中將HSG提示單側(cè)輸卵管梗阻的97例作為觀察組(單側(cè)梗阻組)，平均年齡為(30.4±6.7)歲，均為原發(fā)性不孕，其中近端梗阻為55例，中遠(yuǎn)端梗阻為42例；另外在同一治療時期HSG檢查結(jié)果正常的39例不明原因的不孕女性作為對照組(不明原因不孕組)，年齡為(31.1±5.6)歲，均為原發(fā)性不孕。納入研究的所有患者都由本中心負(fù)責(zé)IUI的主診醫(yī)生用同樣的操作程序進行周期治療。

2.術(shù)前準(zhǔn)備：所有患者均從月經(jīng)周期的第2～4天行經(jīng)陰道多普勒超聲檢查(transvaginal ultrasound，TVS)(阿洛卡SSD-3500，50/60 HZ)及基礎(chǔ)性激素(羅式601)的測定，記錄初始卵巢卵泡數(shù)量、大小及基礎(chǔ)性激素水平，于月經(jīng)第3～5天開始卵巢刺激。

3.促排卵治療：促排卵的藥物包括克羅米芬(clomiphene，CC)(codal synto，塞浦路斯高特制藥有限公司)，來曲唑(letrozole，LE)(江蘇恒瑞制藥廠)和尿促性素(HMG，珠海麗珠醫(yī)藥集團)。LE(2.5～5.0 mg/d)或CC(50～100 mg/d)從月經(jīng)周期第3～5天開始連續(xù)用藥5 d。HMG促排卵患者根據(jù)年齡及基礎(chǔ)激素水平(若曾接受過HMG治療，則可參照前一周期對藥物的敏感性)，HMG的起始量為37.5～150 IU，從月經(jīng)周期第3～7天開始，每天或每隔一天注射一次，并隨時根據(jù)卵巢反應(yīng)調(diào)整劑量。于月經(jīng)周期第10天起隔日對患者行TVS了解卵泡發(fā)育情況及排卵結(jié)局。當(dāng)卵泡直徑大于15 mm時將以上檢測改為1次/日，當(dāng)至少有一個卵泡直徑≥18 mm時，用6 000～10 000 IU人絨毛膜促性腺激素(hCG，珠海麗珠醫(yī)藥集團)誘導(dǎo)排卵。

4.精液制備：精液標(biāo)本以手淫的方式采集，并用無菌容器收集。精液標(biāo)本在射精后30 min內(nèi)進行密度梯度離心，然后用培養(yǎng)液沖洗。

5.IUI及隨訪:在hCG給藥24～36 h后行IUI助孕，術(shù)后臥床休息15～20 min。IUI后當(dāng)日或隔日開始給予黃體支持(地屈孕酮，雅培，20 mg，2次/日)，持續(xù)7～14 d。術(shù)后14～20 d進行血清β-hCG的檢測，4～5周后行經(jīng)陰道超聲檢查。臨床妊娠的定義是超聲提示宮內(nèi)有孕囊，并于孕囊內(nèi)見胎芽與原始心管搏動信號。本研究的結(jié)果評定標(biāo)準(zhǔn)為治療單周期內(nèi)臨床妊娠率(clinical pregnancy rate)，即單個治療周期中妊娠周期占所有助孕周期的百分比。

6.統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。分類變量比較采用卡方檢驗，連續(xù)變量分析采用t檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.臨床基本參數(shù)比較：兩組患者的年齡、體重指數(shù)、不孕時間、用藥等基本臨床參數(shù)比較，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義；單側(cè)梗阻組患者接受宮、腹腔鏡手術(shù)的比例明顯高于不明原因不孕組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.治療結(jié)果比較：兩組在促排卵天數(shù)和優(yōu)勢卵泡(卵泡直徑≥16 mm)數(shù)量方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。單側(cè)梗阻組經(jīng)COS-IUI治療后妊娠率與不明原因不孕組近似，其中單側(cè)輸卵管中遠(yuǎn)端梗阻的單周期妊娠率低于同組內(nèi)近端單側(cè)梗阻組及不明原因不孕癥患者，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表1 兩組基本臨床參數(shù)比較

注：與不明原因不孕組比較，*P<0.05

表2 兩組治療后結(jié)果比較

注：與單側(cè)梗阻組中近端堵塞單周期妊娠率比較，*P<0.05；(-)不明原因不孕患者的雙側(cè)輸卵管均為通暢的，所以不進行近端及中遠(yuǎn)段堵塞的分組

討論

目前HSG是臨床上評估輸卵管狀態(tài)的首要方法，其特異性高但敏感性較低。HSG診斷輸卵管疾病的敏感度為65.5%，特異度為76.2%，準(zhǔn)確率為70.8%[3]；而且HSG對不同部位診斷的敏感性不同，中遠(yuǎn)端梗阻(69.8%)的準(zhǔn)確率高于診斷近端梗阻(46.7%)[4]，且診斷近端梗阻時會出現(xiàn)18.9%～22.2%的假陽性率。盡管HSG的診斷存在一定的局限性，但其圖像可定位梗阻的位置、顯示宮腔輪廓和輸卵管腔內(nèi)結(jié)構(gòu)，和腹腔鏡檢查術(shù)(尤其是宮、腹腔鏡探查術(shù))相比具有價格低廉、操作較便捷以及侵入性較小等優(yōu)點，對下一步治療具有積極的指導(dǎo)意義。所以，本研究中對輸卵管通暢程度的判斷仍采用HSG。

本研究的目的在于觀察單側(cè)輸卵管梗阻(包括近端梗阻、中遠(yuǎn)端梗阻)對促排卵治療后人工授精妊娠率的影響。在治療周期中，單側(cè)輸卵管梗阻的HSG患者的妊娠率與不明原因不孕癥患者在COS-IUI治療后的妊娠率相近，近端輸卵管梗阻的妊娠率高于中遠(yuǎn)端梗阻的妊娠率，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

從病理學(xué)上分析，輸卵管解剖結(jié)構(gòu)異常是輸卵管性不孕的重要機制，輸卵管梗阻部位可累及近端或中遠(yuǎn)端或整個輸卵管，梗阻可分為暫時性和永久性[5]。一般而言，近端輸卵管梗阻可為暫時性梗阻，可能是由于前一次HSG造影液沖洗導(dǎo)致輸卵管內(nèi)黏液堵塞或輸卵管短暫的角部痙攣所致，并非真正病理性梗阻。而中遠(yuǎn)端輸卵管梗阻更有可能是由于病理原因?qū)е拢缂韧枨惠斅压苎?、異位妊娠、腹部手術(shù)或闌尾炎病史，根據(jù)梗阻程度可分為輕、中、重度。近端輸卵管梗阻可阻止精子到達正常精卵結(jié)合部位，遠(yuǎn)端輸卵管梗阻則阻止了輸卵管傘對其鄰近卵巢的卵子俘獲。

本研究發(fā)現(xiàn)，近端梗阻患者的妊娠率與不明原因不孕癥患者相似，而中遠(yuǎn)端梗阻患者的妊娠率較低，但差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義，這與Berker等[6]及Justin等[7]的研究結(jié)果一致。分析原因可能是由于HSG在診斷上的局限性導(dǎo)致的，也可能是不明原因不孕的女性具有潛在的輸卵管因素，但受限于現(xiàn)階段的診斷技術(shù)而出現(xiàn)漏診或誤診。由此可預(yù)測，單側(cè)輸卵管通暢足以為妊娠提供可能。據(jù)報道，異位妊娠單側(cè)輸卵管切除術(shù)后患者的自然懷孕率為64%[8]，這為單側(cè)輸卵管梗阻的患者行COS-IUI治療提供了很好的參考依據(jù)。

受HSG局限性影響，將不明原因不孕癥患者作為對照組與單側(cè)輸卵管病變患者進行比較，無法對輸卵管潛在的一些病理缺陷如肌肉收縮或纖毛運動不協(xié)調(diào)進行診斷，不足以完全評估輸卵管狀態(tài)對妊娠的影響；但由于輸卵管因素作為本研究的唯一變量，選擇不明原因不孕而HSG結(jié)果正常的患者作為對照組，排除了其他可逆及已知的不孕原因，可以較好地評估COS-IUI對提高單側(cè)輸卵管梗阻的不孕患者妊娠率是否有效，所以這樣分組是可行的。

現(xiàn)階段，治療單側(cè)輸卵管梗阻有4種可選的方法，即(1)重復(fù)行HSG，以降低可能的誤診；(2)腹腔鏡探查進一步評估和糾正輸卵管及盆腔病變；(3)嘗試通過另一端通暢的輸卵管進行控制性促排卵和宮腔內(nèi)人工授精以達到妊娠的目的;(4)直接對病患行體外授精(invitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI)。在以上方法中，重復(fù)HSG對近端輸卵管梗阻的誤診可降低40%～60%[9-10]，對中遠(yuǎn)端輸卵管梗阻不建議采用。腹腔鏡的費用較高、手術(shù)和麻醉的風(fēng)險相對存在，且根據(jù)本研究對兩組患者既往宮、腹腔鏡手術(shù)病史進行的統(tǒng)計分析可以看出，單側(cè)梗阻組有手術(shù)史的患者人數(shù)多于不明原因不孕組，即宮、腹腔鏡手術(shù)作為有創(chuàng)性手術(shù)，在進行診斷及治療的時候也有造成或加重輸卵管損傷及粘連的可能性，但此結(jié)論受限于本研究的較小樣本量，還有待于進一步研究。

在輔助生殖技術(shù)領(lǐng)域，IUI較IVF/ICSI來說是一種費用低、創(chuàng)傷小、操作流程簡單、更加接近自然生殖過程的助孕方式。對于僅有單側(cè)輸卵管梗塞或雙側(cè)輸卵管通暢的不明原因不孕的女性來說，IUI可增加有授精潛力的卵母細(xì)胞的數(shù)量、去除了精漿以及顯著增加了到達子宮腔的精子數(shù)量，是治療不孕癥較為簡便而直接的方法。因此，當(dāng)HSG提示單側(cè)輸卵管梗阻時，采用COS-IUI是目前一種合適的治療選擇，當(dāng)IUI嘗試3～6個周期仍不能成功受孕時，再考慮IVF/ICSI治療。將來需要納入更大的樣本量，前瞻性的對該類人群進行更細(xì)致的分類比較研究。

綜上所述，COS-IUI對于HSG診斷的單側(cè)輸卵管近端梗阻的不孕患者具有較好的助孕結(jié)局，可考慮在臨床推廣使用。