車金娜1,李雪麗1,曹彩霞,楊學(xué)成3,李丹4,鐘麗娜

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 青島 266003 1 內(nèi)分泌科； 2 老年醫(yī)學(xué)科； 3 泌尿外科； 4 心血管內(nèi)科)

最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)65歲以上老年人占總?cè)丝诘?1.4%，其中50%以上的老年人患有高血壓[1]。高血壓是我國(guó)最常見的慢性病之一，同時(shí)是腦卒中、心肌梗死等心腦血管疾病死亡的主要危險(xiǎn)因素。原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)是繼發(fā)性高血壓的常見病因，其在高血壓病人中的發(fā)病率達(dá)10%，而在難治性高血壓中的發(fā)病率高達(dá)17%～23%[2-3]。PA病人心臟、腎臟等靶器官損害較為嚴(yán)重，極大影響了人們的健康[4-5]。目前關(guān)于老年高血壓人群中PA的研究較少。本研究分析老年高血壓人群PA的臨床特點(diǎn)，以提高對(duì)其認(rèn)識(shí)和重視。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2000年1月—2018年12月我院收治并確診的PA病人329例的臨床資料， PA的診斷及分型診斷均采用2016年《原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識(shí)》的標(biāo)準(zhǔn)[4]。所有病人入院前均已停用對(duì)血漿醛固酮與腎素活性比值(ARR)影響較大的藥物，包括醛固酮受體拮抗劑、保鉀利尿劑、排鉀利尿劑及甘草提煉物等至少4周；停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑等藥物至少2周。

1.2 研究方法

所有病人均行PA篩查，用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血漿立位醛固酮(ALD)、立位腎素活性(PRA)；并于入院時(shí)進(jìn)行病史采集，測(cè)量身高、體質(zhì)量、血壓，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。所有病人均于入院次日清晨采集空腹靜脈血，檢測(cè)空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、血鉀、血鈉、血肌酐(Scr)、皮質(zhì)醇以及促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。HOMA-IR=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5，以HOMA-IR≥2.69作為胰島素抵抗(IR)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。腎小球?yàn)V過率(eGFR)=175×Scr-1.234×年齡-0.179(女性×0.79)[7]。左心室心肌肥厚的診斷依據(jù)心電圖及超聲心動(dòng)圖。腎臟損害的診斷參照美國(guó)腎臟協(xié)會(huì)輕度腎損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)。根據(jù)年齡分為老年組(年齡≥65歲)和非老年組(年齡<65歲)，回顧性分析并比較兩組病人臨床表現(xiàn)及生化指標(biāo)的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床特點(diǎn)比較

與非老年組比較，老年組PA病人BMI偏高，eGFR及舒張壓偏低，HOMA-IR≥2.69及發(fā)生低鉀血癥(血鉀<3.5 mmol/L)的例數(shù)均高于非老年組，差異有顯著性(t=-1.989～4.505,χ2=5.654～16.912,P<0.05)；老年組中糖尿病、冠心病、腦卒中及腎功能損害發(fā)生率較非老年組增高，差異有顯著性(χ2=5.105～44.525,P<0.05)，兩組間性別、收縮壓、Scr、皮質(zhì)醇、ACTH、FPG、FINS、HOMA-IR、血鉀、立位ALD、立位PRA、ARR、結(jié)節(jié)直徑、射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1、2。

2.2 老年組與非老年組各臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性

非老年組年齡與舒張壓呈負(fù)相關(guān)(r=-0.245，P<0.05)，胰島素與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.363，P<0.05)，胰島素與Scr水平呈正相關(guān)(r=0.411，P<0.05),而血鉀水平與結(jié)節(jié)直徑呈負(fù)相關(guān)(r=-0.312，P<0.05)。老年組舒張壓(r=-0.211，P<0.05)、eGFR(r=-0.203，P<0.05)均與年齡呈負(fù)相關(guān)，血鉀與胰島素水平(r=-0.361，P<0.01)、eGFR(r=-0.212，P<0.05)呈負(fù)相關(guān)。

3 討 論

既往研究發(fā)現(xiàn)，ALD過多是導(dǎo)致心肌肥厚、心力衰竭和腎功能受損的重要危險(xiǎn)因素[4]。相比原發(fā)性高血壓，PA病人發(fā)生腦卒中及心血管疾病等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，糖尿病及代謝綜合征(MS)易感性明顯增強(qiáng)[9-10]。然而，目前針對(duì)老年人群中PA病人的研究相對(duì)較少，在我國(guó)及亞洲人群的研究更為少見。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)在老年P(guān)A病人中持續(xù)性高血壓常見，對(duì)心臟、顱腦、腎臟等高血壓靶器官損害更為嚴(yán)重，因此對(duì)老年P(guān)A病人的早期診斷及治療至關(guān)重要[11]。本研究旨在探討我國(guó)老年P(guān)A病人的臨床特點(diǎn)及生化指標(biāo)，為老年P(guān)A病人的早期篩查及診治提供依據(jù)。

表1 老年組與非老年組一般資料及生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較

注：*數(shù)據(jù)為M(P25，P75)，IHA為特發(fā)性醛固酮增多癥。

表2 老年組與非老年組PA病人并發(fā)癥比較(例(χ/%))

TAKEDA等[11]研究發(fā)現(xiàn),老年P(guān)A病人易發(fā)生心腦血管疾病，預(yù)后較差。本研究也顯示，老年組PA病人冠心病及腦卒中的發(fā)生率明顯高于非老年組，與TAKEDA等[11]的結(jié)果相一致。由于ALD和鹽皮質(zhì)激素受體的過度活化，對(duì)血管壁產(chǎn)生氧化應(yīng)激、炎癥刺激、纖維化和重構(gòu)等有害影響,因此與原發(fā)性高血壓相比較，PA病人易發(fā)生腦卒中及心血管疾病[9,12-13]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)PA病人易出現(xiàn)左心室肥大，心肌收縮力下降，冠心病的發(fā)生率增加[14]。有Meta分析顯示，PA病人發(fā)生充血性心力衰竭的概率是原發(fā)性高血壓病人的2倍[15-17]。除了對(duì)心血管系統(tǒng)有影響外，大量研究也證實(shí)ALD可導(dǎo)致腎臟損害,并且腎臟損害與ALD的濃度密切相關(guān)[18]。相比原發(fā)性高血壓，PA病人腎臟損害的發(fā)生率更高[19]。國(guó)外研究顯示，老年P(guān)A病人低鉀血癥及腎功能損害的發(fā)生率要明顯高于非老年病人[11,20]。本研究也顯示，與非老年組比較，老年組PA病人血鉀偏低，eGFR明顯降低，腎功能損害的發(fā)生率增高；相關(guān)分析顯示，老年組PA病人血鉀與eGFR呈負(fù)相關(guān)，提示除了ALD影響腎功能外，低鉀血癥也可加重腎功能損害，這可能與低鉀血癥引起腎小管間質(zhì)損傷有關(guān)[21]。但老年P(guān)A病人腎功能損害的具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

隨著臨床PA檢出率的提高，PA病人中ALD的升高所致的代謝異常成為臨床和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。本課題組前期研究顯示，MS病人血漿ALD水平較高，且與高胰島素血癥及IR呈顯著正相關(guān)，并在高血壓和心血管并發(fā)癥的發(fā)生中起到一定作用；對(duì)脂肪細(xì)胞的IR模型研究顯示，ALD可能通過P13K-AKT信號(hào)通路導(dǎo)致IR的發(fā)生[22-23]。大量研究證實(shí)，PA病人糖尿病和MS的發(fā)病率高于原發(fā)性高血壓病人，主要是由于PA病人腹型肥胖、IR、高血壓所占比例升高所致[10,24-26]。本研究也表明，與非老年組比較，老年組PA病人BMI較高，平均值為(25.44±3.53)kg/m2；糖尿病的發(fā)生率更高，且更易發(fā)生IR，IR發(fā)生率可達(dá)82%。本文相關(guān)性分析顯示，老年組PA病人血鉀與胰島素水平呈負(fù)相關(guān)，提示低鉀血癥對(duì)IR也有一定的影響。近年來也有研究發(fā)現(xiàn)，PA代謝異常與其分型也有一定的相關(guān)性，IHA病人腹型肥胖更嚴(yán)重，中重度高血壓占比更高，易發(fā)生IR，而且糖尿病患病率明顯高于醛固酮瘤及原發(fā)性高血壓病人[27-28]。本文研究結(jié)果也顯示老年組PA病人以IHA為主，約占98%。但關(guān)于PA分型與代謝異常的相關(guān)性需進(jìn)一步探討。

既往PA一直被認(rèn)為是少見病，在高血壓人群中占比不到1%，隨著診斷技術(shù)的提高，PA的檢出率明顯提高，許多臨床癥狀不典型的亞臨床PA病人也得以檢出。有研究顯示，在正常血鉀水平的高血壓病人中PA占比高達(dá)9.5%[29]。本課題組對(duì)高血壓并發(fā)腎上腺意外瘤(AI)的研究也表明，有相當(dāng)數(shù)量的病人表現(xiàn)為亞臨床PA，同時(shí)該研究顯示醛固酮合成酶(CYP11B2)、促腎上腺皮質(zhì)激素受體及相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子在AI亞臨床PA鑒別中有一定的意義[30]。但目前針對(duì)老年高血壓人群中PA的研究相對(duì)較少，老年P(guān)A病人起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型且病程更長(zhǎng)，對(duì)老年人心腦腎等靶器官損害更為嚴(yán)重。此外，老年人往往合并多系統(tǒng)疾病，治療難度增大，因此我們應(yīng)重視老年高血壓病人PA的篩查及診治。

綜上所述，老年高血壓PA病人易合并糖尿病及心腦血管疾病，長(zhǎng)期低鉀血癥及高血壓引起的腎功能損害更為嚴(yán)重，且易發(fā)生IR，預(yù)后差，因此對(duì)老年P(guān)A病人的早期診治及干預(yù)至關(guān)重要。