(青島大學(xué)附屬醫(yī)院感染性疾病科，山東 青島 266003)

先天性肝纖維化(CHF)是一種少見的與膽管板畸形(DPM)相關(guān)的常染色體隱性遺傳性疾病。CHF常合并腎臟疾病[1]，且其中一半以上病人合并常染色體隱性遺傳性多囊腎(ARPKD)，但合并常染色體顯性遺傳性多囊腎(ADPKD)者少見。CHF病人發(fā)病年齡差異較大，但多以青少年為主，臨床表現(xiàn)不一，出血風(fēng)險(xiǎn)較高。由于該病臨床少見，極容易漏診、誤診，影響其治療及預(yù)后。本文病人以不明原因肝硬化為首發(fā)表現(xiàn)，病程較長，最終通過病理及基因檢測確診為CHF合并ADPKD?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

病人,女，35歲，因“發(fā)現(xiàn)脾大、肝硬化10年，肝區(qū)疼痛加重1月”于2017-03-14入院。病人10年前因肝區(qū)不適于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查體時(shí)發(fā)現(xiàn)肝硬化，當(dāng)時(shí)上腹部CT示：肝硬化、脾大，脾內(nèi)低密度，少量腹水；雙腎多發(fā)囊腫；膽囊結(jié)石。胃鏡檢查示食管靜脈曲張。肝臟穿刺活檢病理示肝細(xì)胞不典型增生，不明原因肝硬化。診斷為“肝硬化、脾大、門靜脈高壓”，行脾切除術(shù)。其后病人多次復(fù)查消化系統(tǒng)超聲，皆提示脾臟切除術(shù)后、慢性肝病、門靜脈海綿樣改變、膽囊結(jié)石。期間口服谷胱甘肽、利膽片等藥物治療。1月前病人肝區(qū)疼痛加重，伴頭暈、厭油膩，伴腹瀉，每天3～4次稀水樣便，小便色黃，無腹脹，無惡心、嘔吐，就診于我院感染科門診。完善肝功能檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)45 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)66 U/L,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)77 U/L，甲胎蛋白(AFP)1.84 μg/L，乙型肝炎病毒DNA<100 kU/L。門診以肝硬化收入我科。病人自發(fā)病以來精神煩躁，飲食可，睡眠欠佳，大小便如上所述，體質(zhì)量近5年下降約10 kg。家族史：其子腹部超聲示肝囊腫，雙腎多發(fā)囊腫，不除外多囊腎。查體：病人體形消瘦、肝病面容，腹軟，右上腹壓痛，肝臟觸診質(zhì)韌，肋下約6 cm，觸痛，余查體未見異常。入院后血凝常規(guī)檢查：抗凝血酶Ⅲ 66%，部分活化凝血酶原時(shí)間(APTT) 35.1 s。血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、免疫球蛋白、抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體、抗雙鏈DNA、血糖、電解質(zhì)、腎功能、丙型肝炎抗體、乙型肝炎五項(xiàng)、心電圖等檢查未見異常。

入院后給予保肝治療，于2017-03-15行超聲引導(dǎo)下肝臟穿刺活檢術(shù)。病理診斷：肝細(xì)胞輕度水腫伴淤膽，匯管區(qū)肝纖維組織增生明顯伴小膽管增生，肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，可見纖維組織分隔肝小葉形成的假小葉結(jié)構(gòu)，考慮為結(jié)節(jié)性肝硬化(圖1A、B)。為進(jìn)一步明確肝硬化原因?qū)⒉∪瞬±砬衅馑蜁?huì)診。①復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院病理診斷：肝臟穿刺標(biāo)本小葉結(jié)構(gòu)凌亂，門管區(qū)明顯擴(kuò)大，廣泛肝纖維化，寬纖維間隔內(nèi)大小不一的小膽管增生活躍，診斷考慮CHF。②金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心病理診斷：肝實(shí)質(zhì)由寬窄不一的纖維束分隔成片塊狀或結(jié)節(jié)；匯管區(qū)少量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤，局部輕度界面炎，小膽管明顯增生，部分形態(tài)不規(guī)則，管壁周圍纖維化，部分小膽管擴(kuò)張，淤膽；肝細(xì)胞輕度水腫，個(gè)別肝細(xì)胞脂肪變性，可見少量點(diǎn)狀壞死，部分肝細(xì)胞可見色素顆粒沉著；中央靜脈偏位或缺失，支持CHF的診斷。綜合上述結(jié)果，我院診斷考慮為CHF。其后，病人就診于中國人民解放軍第302醫(yī)院，將我院肝臟穿刺標(biāo)本拿到該院病理科會(huì)診，病理結(jié)果為：肝組織內(nèi)假小葉形成，匯管區(qū)內(nèi)大量炎細(xì)胞浸潤，輕度界面炎癥，纖維瘢痕及寬大纖維間隔見大量膽管結(jié)構(gòu)，部分?jǐn)U張淤膽，診斷為Caroli病伴CHF。并采集病人及其母親、兒子的外周血送金準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所行基因檢測，檢測方法為安捷倫外顯子芯片捕獲+高通量測序，檢測產(chǎn)品：SWES_JZ4000plus，結(jié)果顯示病人樣本存在多囊腎，成人1型相關(guān)基因PKD1存在一處雜合突變，家系驗(yàn)證結(jié)果顯示其子存在相同的突變位點(diǎn)，其母無此位點(diǎn)突變；Sanger測序結(jié)果顯示，病人與其子chr16：2153737存在c.8321T>C雜合突變(圖1C～E)。檢測產(chǎn)品：MT-04-Blood_線粒體基因組(plus)，結(jié)果顯示該樣本線粒體全基因16 569個(gè)位點(diǎn)中沒有發(fā)現(xiàn)已報(bào)道明確致病的65種突變。數(shù)據(jù)解讀參考美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院(ACMG)相關(guān)指南[2]，變異命名參考人類基因組變異協(xié)會(huì)(HGVS)建議的規(guī)則給出。綜合病人病史、肝臟穿刺活檢及基因檢測報(bào)告，CHF伴多囊腎診斷明確，Caroli病待診?？紤]病人目前暫無肝功能異常、反復(fù)膽管炎、消化道出血等危險(xiǎn)，既往已行脾切除相關(guān)手術(shù)，我院暫未對病人行肝移植等手術(shù)治療，予藥物保守治療。隨訪至今，病人未出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，門診定期復(fù)查肝功能、消化系統(tǒng)超聲等，較前未有明顯變化。

A、B：病人肝臟穿刺活檢病理結(jié)果(蘇木精-伊紅染色，A為放大100倍，B為放大40倍)；C：病人(NG17044327-1)，chr16：2153737存在c.8321T>C的雜合突變；D：病人之子(SH17056828)，chr16：2153737存在c.8321T>C的雜合突變；E：病人之母(SH17056829)，chr16：2153737無突變。

圖1 肝組織病理學(xué)和基因測序檢查

2 討 論

CHF是一種散發(fā)性或家族性的常染色體隱性遺傳性疾病，于1954年由GRUMBACH首次描述，后于1961年由KERR命名。該病的發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CHF與DPM相關(guān)的肝內(nèi)膽管發(fā)育異常相關(guān)[3-4]，且有一定的家族遺傳傾向，近親結(jié)婚會(huì)增加其子女的發(fā)病率。CHF發(fā)病年齡差異較大，從新生兒到中老年都可發(fā)病，但以兒童發(fā)病為主[3,5]；發(fā)病性別差異不明顯。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，將CHF分為4型：門靜脈高壓型、膽管炎型、混合型和隱匿型[6-7]。在我國以門靜脈高壓型為主，主要表現(xiàn)為上消化道出血、脾大、腹水、肝門靜脈以及脾靜脈擴(kuò)張、側(cè)支循環(huán)開放等，肝功能正常或輕度異常。本文病人肝區(qū)不適，查體時(shí)發(fā)現(xiàn)脾大、門靜脈高壓，未出現(xiàn)嘔血、黑便等上消化道出血表現(xiàn)，且肝功能正常，符合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。由于CHF臨床表現(xiàn)多樣、癥狀不典型，臨床診斷困難。影像學(xué)檢查如超聲、CT、MRI、MRCP等無特異性，但若發(fā)現(xiàn)門靜脈高壓表現(xiàn)、膽管異?；蚰I臟病變則有助于診斷[8-9]。目前，CHF主要依靠肝組織活檢病理確診，為其診斷金標(biāo)準(zhǔn)。

CHF的病理學(xué)表現(xiàn)為正常的肝細(xì)胞島被寬窄不一的成熟的纖維組織分隔，纖維間隔內(nèi)可見拉長或囊狀的成熟的膽管結(jié)構(gòu)；匯管區(qū)與纖維間隔混雜，中心可含正常的或擴(kuò)張的小葉間膽管；門靜脈分支發(fā)育不良或缺失，肝細(xì)胞島形狀不一，但與中央靜脈保持正常的關(guān)系；肝板正常，肝實(shí)質(zhì)和纖維間隔內(nèi)沒有明顯的炎性改變，無典型的假小葉形成。總結(jié)其特征性表現(xiàn)為：匯管區(qū)擴(kuò)大、纖維化，內(nèi)有小膽管增生，形態(tài)各異，但無明顯炎癥壞死[10-11]。本文病人先后兩次行肝臟穿刺活檢術(shù)，首次肝臟穿刺未明確病因，病理診斷為不明原因肝硬化，其原因可能與穿刺活檢組織病理表現(xiàn)不典型、對該病病理認(rèn)識不足有關(guān)，故需提高對CHF的病理表現(xiàn)認(rèn)識。

本病與Caroli病、多囊肝、膽管錯(cuò)構(gòu)瘤等在臨床及病理上有明顯交叉，統(tǒng)稱為纖維多囊性肝病。另外，眾多學(xué)者認(rèn)為CHF與Caroli病皆與DPM相關(guān)，兩者事實(shí)上是以門靜脈周圍纖維化及膽管擴(kuò)張為主要特征的同一疾病的不同階段，而非單獨(dú)的或同時(shí)發(fā)生的疾病[12]。本文病人病理檢查可見部分膽管擴(kuò)張淤膽，于他院病理診斷為Caroli病伴CHF，考慮到其影像學(xué)及病理檢查未見典型的膽管囊狀擴(kuò)張表現(xiàn)，故Caroli病待診。有文獻(xiàn)報(bào)道，超過50%的CHF病人可合并腎臟疾病，以ARPKD最常見，也可合并ADPKD、囊性腎臟發(fā)育不良及腎髓質(zhì)病，但相對少見[1]。本文病人超聲及CT等影像學(xué)檢查可見多囊腎病表現(xiàn)，并且存在PKD1基因突變，為CHF合并ADPKD，相對少見。另外，需要注意的是ADPKD與ARPKD的鑒別，ARPKD是常染色體隱性遺傳病，其致病基因?yàn)镻KD1[13]，表現(xiàn)為雙腎形成多個(gè)進(jìn)行性增大的囊腫，后期出現(xiàn)腎功能不全[14]。另有研究表明，PKD1亦是CHF及Caroli病的共同致病基因，但本文病人基因檢測未見其突變。

在肝移植技術(shù)成熟之前，CHF無根治方法，多以針對并發(fā)癥的治療為主[15]。對于上消化道出血病人，也可采取內(nèi)鏡下套扎或硬化劑治療，TIPS或外科分流等[16]。本文病人10年前因脾大、門靜脈高壓行脾切除術(shù)，但并未明確病因。單純脾切除術(shù)雖可以減少1/3的門靜脈血流量，降低部分門靜脈壓力，緩解脾功能亢進(jìn)，但并不能從根本上解決問題[17]。對于終末期肝病或合并嚴(yán)重并發(fā)癥病人，肝移植為最佳的根治方法，對于合并腎臟功能損傷病人可行肝腎聯(lián)合移植[6]。考慮本文病人目前暫無反復(fù)膽管炎、肝功能異常、消化道出血等危險(xiǎn)，暫未行肝移植等手術(shù)治療，予藥物保守治療。隨訪至今，病人一般情況良好。

總之，CHF是一種少見的累及肝臟和腎臟的疾病，臨床上主要以門靜脈高壓和肝功能正常為主要特點(diǎn)，肝臟穿刺活檢為其診斷金標(biāo)準(zhǔn)。由于該病隱匿性及復(fù)雜性特點(diǎn)，極容易誤診、漏診，當(dāng)病人出現(xiàn)不明原因門靜脈高壓且合并多囊腎、肝功能正?；蜉p度異常時(shí)，需要考慮到本疾病。