繆道從 馬玲

[摘要] 目的 卵巢癌的臨床表現(xiàn)多不典型，同時(shí)用于診斷的臨床標(biāo)志物缺乏敏感性，通常發(fā)現(xiàn)時(shí)多是晚期，因此聯(lián)合3個(gè)及以上指標(biāo)提高其早期診斷，對臨床治療和延長患者生存期有著重要價(jià)值。該文旨在探討術(shù)前胱抑制素C（Cys C）聯(lián)合C反應(yīng)蛋白（CRP）、CA125在上皮性卵巢癌中臨床診斷價(jià)值。方法 方便收集并回顧性分析在2017年6月—2018年12月期間，于該院確診為上皮性卵巢癌及良性腫瘤患者的臨床資料，分為卵巢癌組（132例），良性腫瘤組（134例），對照組為同期在門診健康體檢的婦女（100名）。分別比較3組中的Cys C、CRP、CA125的水平，統(tǒng)計(jì)得出3種指標(biāo)在卵巢癌中的臨床診斷價(jià)值。結(jié)果 良性腫瘤組、對照組的Cys C、CRP、CA125水平較卵巢癌組明顯降低（P<0.05），同時(shí)血清中Cys C、CRP、CA125水平在晚期卵巢癌中明顯升高，即晚期（Ⅲ/Ⅳ期）水平（1.300 mg/L、39.600 mg/L、672.200 U/mL ）顯著高于早期（Ⅰ/Ⅱ期）水平（Z=-2.944、-5.653、-3.177，P<0.05）。卵巢癌組中Cys C、CRP、CA125及三者聯(lián)合檢測的線下面積分別為0.854、0.852、0.917、0.954，Cys C+CRP+CA125聯(lián)合檢測的靈敏度為89.39%，較單獨(dú)檢測明顯升高，而特異度為92.54%，較單獨(dú)檢測無明顯下降。結(jié)論 術(shù)前血清Cys C聯(lián)合CRP、CA125水平在上皮性卵巢癌的中均有顯著升高，聯(lián)合檢測后能提高卵巢癌早期診斷的靈敏度而不降低特異度。

[關(guān)鍵詞] 胱抑制素C;C反應(yīng)蛋白;CA125;上皮性卵巢癌

[中圖分類號] R737 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2020）04（a）-0004-04

[Abstract] Objective The clinical manifestations of ovarian cancer are atypical， and the clinical markers used for diagnosis are lack of sensitivity. Usually， they are mostly advanced， so combined with three or more indicators to improve their early diagnosis， clinical treatment and extension Patient survival has important value. This article aims to investigate the clinical value of preoperative cystatin C （Cys C） combined with C-reactive protein （CRP） and CA125 in epithelial ovarian cancer. Methods The clinical data of patients with epithelial ovarian cancer and benign tumor diagnosed in the hospital from June 2017 to December 2018 were conveniently collected and retrospectively analyzed. They were divided into ovarian cancer group （132 cases） and benign tumor group （134 patients）， the control group was women （100 people） who were in the outpatient health checkup at the same time. The levels of Cys C， CRP and CA125 in the three groups were compared， and the clinical diagnostic value of the three indicators in ovarian cancer was statistically obtained. Results The levels of Cys C， CRP and CA125 in the benign tumor group and the control group were significantly lower than those in the ovarian cancer group （P<0.05）， and the levels of Cys C， CRP and CA125 in the serum were significantly elevated in the advanced ovarian cancer. Stage （III/IV） levels （1.300 mg/L，39.600 mg/L，672.200 U/mL）were significantly higher than early （I/II） levels （Z=-2.944，-5.653，-3.177，P<0.05）. The area under the combined detection of Cys C， CRP， CA125 and the three in the ovarian cancer group were 0.854， 0.852， 0.917， and 0.954， respectively. The sensitivity of the combined detection of Cys C+CRP+CA125 was 89.39%， which was significantly higher than that of the separate test. The specificity was 92.54%， which was no significant decrease compared with the single test. Conclusion Preoperative serum Cys C combined with CRP and CA125 levels are significantly elevated in epithelial ovarian cancer. Combined detection can improve the sensitivity of early diagnosis of ovarian cancer without reducing the specificity.

[Key words] Cystatin C; C-reactive protein; CA125; Epithelial ovarian cancer

上皮性卵巢癌是婦科惡性腫瘤相關(guān)死亡的最常見原因。全世界每年被確診為卵巢癌的23萬名婦女中，約有15萬人死亡。造成高病死率的主要原因是該病在診斷時(shí)多為晚期，而晚期卵巢癌的5年生存率比早期的生存率降低至少3倍[1]。故能早期診斷出卵巢惡性腫瘤，予以及早的干預(yù)及治療，對減少病死率、延長生存期有著重大意義。近年來，有證據(jù)表明CA125、HE4、炎性標(biāo)志物等都可用作與卵巢癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物。胱抑制素C（Cystatin C，Cys C）為溶酶體半胱氨酸蛋白酶天然抑制劑，目前多被用于腎臟疾病的診斷及預(yù)后，但在惡性腫瘤的病變組織及血清中半胱氨酸蛋白酶與其抑制劑之間發(fā)展不平衡，已被證實(shí)與惡性腫瘤細(xì)胞表型相關(guān)，最終抑制或者促進(jìn)腫瘤生長和擴(kuò)散[2]。炎癥一直被認(rèn)為在卵巢癌病因?qū)W中起著重要作用，而C反應(yīng)蛋白（CRP）是炎性反應(yīng)的高度敏感標(biāo)志物，有研究表明CRP水平的升高與卵巢腫瘤之間有密切關(guān)系[3]。該研究主要分析2017年6月—2018年12月期間選取的266例患者與100名健康檢查者分析，術(shù)前胱抑制素C聯(lián)合C反應(yīng)蛋白、CA125在上皮性卵巢癌（132例）中的臨床診斷價(jià)值，進(jìn)而為卵巢癌的早期診斷和治療提供相關(guān)臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

回顧性分析在該院診治及檢查的卵巢腫瘤患者的相關(guān)臨床資料，方便選取經(jīng)術(shù)后病理明確診斷分為卵巢癌組（132例）、良性腫瘤組（134例）。卵巢癌組的患者年齡為39～77歲，平均（56.6±9.3）歲，根據(jù)FIGO標(biāo)準(zhǔn)（2014年）分期，分為早期卵巢癌（I期有22例，Ⅱ期有18例），晚期卵巢癌（Ⅲ期有80例，Ⅳ期有12例），術(shù)后病理類型為移行細(xì)胞卵巢癌4例，透明細(xì)胞癌2例，子宮內(nèi)模樣癌2例，黏液性囊腺癌40例，漿液性囊性癌84例。良性腫瘤組的患者年齡為32～70歲，平均（56.5±10.9）歲，其術(shù)后病理類型為漿液性囊腺瘤40例，成熟性畸胎瘤46例，單純性囊腫38例，黏液性囊腺瘤10例。對照組為同期該院門診健康檢查的婦女（100名），其年齡為30～71歲，平均（55.6±9.5）歲。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，且經(jīng)患者或家屬知情同意。3組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。

1.2 ?納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 ?納入標(biāo)準(zhǔn) ?①經(jīng)臨床檢查及術(shù)后病理診斷明確為上皮性卵巢癌及卵巢良性腫瘤;②惡性腫瘤組均為首次確診為卵巢惡性腫瘤，且術(shù)前未進(jìn)行放化療等治療;③術(shù)前常規(guī)化驗(yàn)，如血常規(guī)、生化常規(guī)等檢查;④術(shù)前術(shù)后臨床資料完整。

1.2.2 ?排除標(biāo)準(zhǔn) ?①有家族腫瘤遺傳病史;②肝腎功能異常、凝血功能異常、感染等情況的患者;③臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物或者有甲狀腺功能異常的患者;④排除原發(fā)性卵巢癌的其他腫瘤患者。

1.3 ?方法

患者均于入院第2天清晨在空腹情況下采用一次性抗凝管，抽取靜脈血5 mL送檢。血清Cys C和CRP檢測使用的儀器為雅培C8000全自動(dòng)生化儀，由寧波瑞源生物科技有限公司提供試劑，且均采用免疫比濁法測定。雅培i2000SR分析儀用來檢測血清CA125，羅氏診斷產(chǎn)品有限公司提供其試劑，采用電化學(xué)發(fā)光法測定。

1.4 ?統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)歸納整理后應(yīng)用Epidata3.1軟件進(jìn)行雙錄入，并用描述性檢驗(yàn)，邏輯核對進(jìn)行糾錯(cuò)，借助SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）進(jìn)行描述性分析，比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析;采用Logistic 回歸分析及ROC曲線對指標(biāo)進(jìn)行診斷效能分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?Cys C、CRP、CA125水平

良性腫瘤組、對照組的Cys C、CRP、CA125水平較卵巢癌組水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。良性腫瘤組與對照組在3種指標(biāo)中的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 ?卵巢癌患者血清Cys C、CRP、CA125與臨床分期的關(guān)系

血清中Cys C、CRP、CA125水平在晚期卵巢癌中明顯升高，即晚期（Ⅲ/Ⅳ期）水平顯著高于早期（Ⅰ/Ⅱ期）水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 ?繪制ROC曲線后3種指標(biāo)單獨(dú)檢測和聯(lián)合檢測在卵巢組的診斷效能

卵巢癌組中Cys C、CRP、CA125及三者聯(lián)合檢測的線下面積分別為0.854、0.852、0.917、0.954，Cys C+CRP+CA125聯(lián)合檢測的靈敏度為89.39%，較單獨(dú)檢測明顯升高，而特異度為92.54%，較單獨(dú)檢測無明顯下降。見表3。

3 ?討論

上皮性卵巢癌早期階段的臨床表現(xiàn)多不典型，因此被發(fā)現(xiàn)時(shí)多已在盆腔和腹部擴(kuò)散。盡管手術(shù)技巧提高了，初期對紫杉醇加鉑類化療反應(yīng)較好，但是仍有75%的晚期卵巢癌患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)[4]。因此，早期診斷水平的提高在卵巢癌治療和改善預(yù)后中起著重要作用。單用CA125、HE4或其他標(biāo)志物在早期診斷上均存在一定的自限性。在子宮異位癥、妊娠、心力衰竭和肝硬化等疾病中，CA125也會(huì)有可能升高。有研究表明[5]，任何級別的腎損傷患者中HE4表達(dá)或血清濃度均有所增加。因此，發(fā)現(xiàn)具有診斷或預(yù)后意義的新標(biāo)志物，對患者早發(fā)現(xiàn)、早治療，并改善預(yù)后及延長生存期有著重要價(jià)值。

Cys C為一種半胱氨酸蛋白酶分泌型抑制劑，主要由大多數(shù)體液中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞外分泌多肽組成，釋放入血液中，血清濃度比較穩(wěn)定，通過滅活組織蛋白酶活性，不僅可以減少骨吸收、中性粒細(xì)胞趨化和組織炎癥，還可以減少癌細(xì)胞的侵襲[6]。有研究表明在惡性漿液性卵巢中的Cys C明顯高于良性漿液性腫瘤，Cys C可作為卵巢腫瘤細(xì)胞惡性情況的一項(xiàng)指標(biāo)[7]。該研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌組血清Cys C水平為1.200（0.100，1.390）mg/L，均顯著高于良性腫瘤組和對照組（P<0.05），同時(shí)晚期卵巢癌（Ⅲ/Ⅳ）患者血清中Cys C水平為1.300（1.100，1.443）mg/L比早期卵巢癌（Ⅰ/Ⅱ）明顯升高（P<0.05），表明Cys C與半胱氨酸蛋白酶之間發(fā)展不平衡參與了卵巢癌的發(fā)展和侵潤。這與李景等[8]人研究相一致，其卵巢癌組的Cys C水平為（2.10±0.16）mg/L，較良性腫瘤組和對照組水平有顯著升高（P<0.05）。因此考慮該研究中卵巢癌患者血清Cys C水平升高可能與機(jī)體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)有關(guān)，當(dāng)腫瘤形成時(shí)，半胱氨酸等水解酶過度的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞穿過基底膜的屏障而向外擴(kuò)散，引起血液中Cys C升高，而Cys C通過抑制半胱氨酸水解酶活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲。

有研究表明[9]炎癥過程可能參與了卵巢癌的發(fā)病機(jī)制，而排卵本身就是一個(gè)潛在的炎癥和誘變特性的過程，其誘導(dǎo)卵巢上皮細(xì)胞發(fā)生廣泛增殖、破壞和凋亡，同時(shí)在卵巢癌腹腔中肉眼可見典型炎癥典型表現(xiàn)，如腫脹、發(fā)紅、粘連或腹水，進(jìn)一步支持了卵巢癌和慢性炎癥的相關(guān)理論。CRP是一種高度敏感和廣泛應(yīng)用的炎癥系統(tǒng)標(biāo)志物，在組織損傷和炎癥反應(yīng)時(shí)隨之升高。有研究表明CRP水平升高與卵巢癌疾病進(jìn)展、預(yù)后惡化、無進(jìn)展生存期和總生存期降低有關(guān)[10]，但是對術(shù)前標(biāo)志物的作用知之甚少[11]。同時(shí)有研究表明多種慢性疾病都與CA125相關(guān)，影響其在卵巢癌篩查中的表達(dá)[12]。因此有學(xué)者提出針對惡性腫瘤的多種特性，應(yīng)至少3個(gè)及以上標(biāo)志物聯(lián)合診斷提高疾病的檢出率[13]。該研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌組中術(shù)前CRP水平為27.450（4.320，55.600）mg/L，CA125水平為400.750（90.700，1000.000）U/mL顯著高于良性疾病組和對照組水平（P<0.05），同時(shí)在晚期卵巢癌組患者的CRP、CA125水平為39.660（14.125，69.240）mg/L、672.200（167.000，1 000.000）U/mL，均顯著高于早期卵巢癌患者水平（P<0.05），提示CRP、CA125水平與卵巢癌的臨床分期密切相關(guān)，并可作于卵巢癌的術(shù)前診斷指標(biāo)。同時(shí)Cys C、CRP、CA125在卵巢癌組中單獨(dú)檢測的靈敏度分別為73.48%、63.64%、78.79%，特異度分別為81.34%、94.78%、91.04%，這與相關(guān)研究[14]相符，其CRP在上皮性卵巢癌中靈敏度為52.5%，特異度為83.0%，CA125的靈敏度為77.9%，特異度為66.7%，提出CA125聯(lián)合CRP提高了盆腔良惡性腫瘤的辨別能力。最后該研究發(fā)現(xiàn)三者聯(lián)合檢測后靈敏度達(dá)89.39%，明顯較單獨(dú)檢測高，同時(shí)在特異度（92.54%）方面無明顯降低，表明術(shù)前Cys C聯(lián)合CRP、CA125在提高卵巢癌早期診斷方面有著重要臨床價(jià)值。

綜上所述，術(shù)前血清Cys C、CRP、CA125在卵巢癌患者中顯著升高，尤其在晚期卵巢中升高明顯，它們聯(lián)合檢測能提高診斷卵巢癌的靈敏度，對早期診斷有著重要意義，值得進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2020-01-03）