王淵，李天力，任騫，王寧勃，蒲鳳蘭，王顯

慢性心力衰竭是由于各種原因引起的心肌損傷，導(dǎo)致心室泵血和（或）充盈功能低下的一種復(fù)雜的臨床綜合征，主要以血流動力學(xué)改變?yōu)橹?，是多?shù)心臟疾病的最終階段，也是造成老年心臟病患者死亡的重要原因[1,2]。隨著人口老齡化進程的加快和高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑瘸Ｒ娦难懿“l(fā)病率的上升，心力衰竭的患病率正逐漸升高。據(jù)國外統(tǒng)計，心力衰竭的患病率約為1.5%～2%，而65歲以上人群可達(dá)6%～10%[3,4]。竇性心動過緩是指患者竇性心率小于60 次/min，多并發(fā)于冠心病和心肌炎等心臟疾患，在老年人群中較多見，對于嚴(yán)重的竇性心動過緩患者，西醫(yī)采用安裝起搏器的方式以提高心率。有研究表明，當(dāng)慢性心力衰竭患者合并竇性心動過緩時，其病死率明顯升高。西醫(yī)治療以β腎上腺素受體興奮劑、抗膽堿能藥物等對癥治療為主，但對改善心功能及降低患者死亡率效果并不理想。中醫(yī)認(rèn)為心力衰竭屬于“喘證”、“支飲”、“水腫”等范疇，竇性心動過緩屬于“心悸”范疇，二者均為本虛標(biāo)實之證，其合并癥的綜合病機為心陽不振。心寶丸具有溫補心腎、益氣助陽的功效，臨床上在治療慢性心力衰竭伴竇性心動過緩中取得了良好療效，并發(fā)表了多項臨床研究[5-9]。近年來已有多項關(guān)于心寶丸治療慢性心力衰竭、緩慢型心律失常及病態(tài)竇房結(jié)綜合征等疾病的臨床研究及系統(tǒng)評價[10,11]發(fā)表，但目前尚未針對心寶丸治療慢性心力衰竭伴竇性心動過緩的療效進行過系統(tǒng)評價。為客觀評價心寶丸的臨床療效，本研究對其聯(lián)合常規(guī)西藥治療慢性心力衰竭伴竇性心動過緩的有效性和安全性進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法。

1.1.2 研究對象符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[12]中有關(guān)慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)與紐約心臟病協(xié)會（NYHA分級）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級標(biāo)準(zhǔn)，并符合《實用內(nèi)科學(xué)》[13]有關(guān)竇性心動過緩的診斷（平均心率＜60 次/min）者。

1.1.3 干預(yù)措施試驗組：心寶丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療；對照組：常規(guī)西藥治療（硝酸酯類、利尿劑、地高辛、厄貝沙坦、曲美他嗪等）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)①主要結(jié)局指標(biāo)：NYHA心功能分級、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、24 h心電圖平均心率（24 h-AHR）；②次要結(jié)局指標(biāo)：心輸出量（CO）、心臟每搏輸出量（SV）、6 min步行試驗（6-MWT）、N末端腦鈉肽前體（NTproBNP）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①數(shù)據(jù)不全，無法進行分析的研究；②干預(yù)或?qū)φ沾胧┲惺褂闷渌兴幹委熣撸虎蹮o明確診斷、納入、排除標(biāo)準(zhǔn)者。

1.2 文獻檢索計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、Embase、VIP、CNKI、CBM和WanFang Data數(shù)據(jù)庫，搜集心寶丸治療慢性心力衰竭伴竇性心動過緩的相關(guān)RCT，檢索時限均從建庫至2019年4月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行檢索。中文檢索詞包括：慢性心力衰竭、慢性心衰、竇性心動過緩、竇緩、心寶丸、隨機對照試驗等。英文檢索詞包括：heart failure、cardiac failure、chronic heart failure、sinus bradycardia、bradyarrhythmia、brady sinus rhythm、Xinbao Wan、Xinbao Pills、controlled trial、clinical trial、randomized。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。

框1 PubMed檢索策略

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風(fēng)險評價由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料和評估納入研究的偏倚風(fēng)險，并互相核對，如不一致，則請教專家決定。文獻篩選時首先閱讀文題進行初篩，進一步閱讀摘要和全文，嚴(yán)格遵照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，以確定最終是否納入。提取最終納入文獻的具體內(nèi)容為：①文獻的基本情況：篇名、作者、年份、發(fā)表期刊；②研究對象的特征：年齡、性別、病程、慢性心力衰竭及竇性心動過緩的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③干預(yù)方法: 包括干預(yù)措施、基礎(chǔ)治療、對照措施、療程；④偏倚風(fēng)險的評價：包括隨機分組、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)資料的完整性及規(guī)范報告等；⑤結(jié)局指標(biāo)：包括主要結(jié)局指標(biāo)、次要結(jié)局指標(biāo)和不良反應(yīng)。納入研究的偏倚風(fēng)險按照Cochrane手冊中關(guān)于RCT的偏倚風(fēng)險評估工具進行評價。

1.4 統(tǒng)計分析采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）表示，計量資料采用均數(shù)差（MD）表示。兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗對納入研究的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性進行分析（檢驗水準(zhǔn)為α=0.1），同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。當(dāng)I2≤50%或P＞0.1，認(rèn)為各研究間同質(zhì)性較好，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；當(dāng)I2＞50%或P≤0.1，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，則進一步分析異質(zhì)性來源，采用隨機效應(yīng)模型。顯著的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果初檢共獲得相關(guān)文獻共計20篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入5個RCT，共486例患者，且均為中文文獻。文獻篩選結(jié)果及流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價結(jié)果納入研究的基本特征表見表1，偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2、圖2。

圖2 風(fēng)險偏倚評價條形圖

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻的偏倚風(fēng)險評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 NYHA心功能分級納入的5個研究[5-9]均報告了治療前后NYHA心功能分級的變化情況。治療后NYHA心功能分級改善1級或以上者視為有效。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.70，I2=0%，表明納入研究異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)用心寶丸能更好地改善患者NYHA心功能分級，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.23，95%CI：1.14～1.32，P＜0.00001）（圖3）。

2.3.2 LVEF共有4個研究[6-9]報告了治療前后左室射血分?jǐn)?shù)的變化情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P＜0.00001，I2=88%，表明納入研究異質(zhì)性顯著，采用敏感性分析逐一剔除納入研究，發(fā)現(xiàn)剔除高冶2016[9]后異質(zhì)性明顯下降（P=0.47，I2=0%），而去除其余研究對研究異質(zhì)性未產(chǎn)生明顯影響，通過分析異質(zhì)性來源可能與此項研究的納入標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，該項研究納入的為NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級患者，而其余三項研究納入的為NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級患者，故采用隨機效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)用心寶丸能更好地提高患者LVEF，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=6.85，95%CI：4.00～9.71，P＜0.00001）（圖4）。

圖3 兩組治療前后NYHA心功能分級改善作用的Meta分析結(jié)果

圖4 心寶丸對LVEF改善作用的Meta分析結(jié)果

2.3.3 24h-AHR共有2個研究[6,8]報告了治療前后24h-AHR的變化情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.13，I2=55%，表明納入研究異質(zhì)性較大，故采用隨機效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)用心寶丸能更好地提高患者24小時平均心率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=11.69，95%CI：8.03～15.34，P＜0.00001）（圖5）。

圖5 心寶丸對24h-AHR改善作用的Meta分析結(jié)果

2.3.4 心輸出量共有2個研究[6,8]報告了治療前后心輸出量的變化情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.18，I2=45%，表明納入研究異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)用心寶丸能更好地增加患者心輸出量，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=0.58，95%CI：0.40～0.76，P＜0.00001）（圖6）。

圖6 心寶丸對心輸出量改善作用的Meta分析結(jié)果

2.3.5 SV共有3個研究[6-8]報告了治療前后心臟每搏輸出量的變化情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.43，I2=0%，表明納入研究異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)用心寶丸能更好地增加患者心臟每搏輸出量，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=3.72，95%CI：2.33～5.11，P＜0.00001）（圖7）。

圖7 心寶丸對心臟每搏輸出量改善作用的Meta分析結(jié)果

2.3.6 6-MWT共有3個研究[6-8]報告了治療前后6-MWT的變化情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.96，I2=0%，表明納入研究異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)用心寶丸能更好地增加6-MMT，提高患者運動耐量，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=26.83，95%CI：13.65～40.02，P＜0.0001）（圖8）。

圖8 心寶丸對6-MMT改善作用的Meta分析結(jié)果

2.3.7 NT-proBNP共有3個研究[6-8]報告了治療前后NT-proBNP的變化情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.29，I2=20%，表明納入研究異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)用心寶丸能更好地降低患者NT-proBNP水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-0.24，95%CI：-0.33～-0.14，P＜0.00001）（圖9）。

圖9 心寶丸對NT-proBNP改善作用的Meta分析結(jié)果

2.3.8 LVEDD共有3個研究[6-8]報告了治療前后左心室舒張末期內(nèi)徑的變化情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.86，I2=0%，表明納入研究異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)用心寶丸能更好地減小患者左心室舒張末期內(nèi)徑，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-2.23，95%CI：-3.45～-1.00，P=0.0004）（圖10）。

2.3.9 LVESD共有3個研究[6-8]報告了治療前后左心室收縮末期內(nèi)徑的變化情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.94，I2=0%，表明納入研究異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)用心寶丸能更好地減小患者左室收縮末期內(nèi)徑，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-2.35，95%CI：-3.42～-1.28，P＜0.0001）（圖11）。

2.3.10 安全性與不良反應(yīng)納入的文獻中均未報告不良反應(yīng)事件。

圖10 心寶丸對LVEDD改善作用的Meta分析結(jié)果

圖11 心寶丸對LVESD改善作用的Meta分析結(jié)果

2.4 結(jié)局指標(biāo)的GRADE分級采用GRADEpro GDT對各個結(jié)局指標(biāo)進行證據(jù)質(zhì)量評級。由于各種偏倚的存在，導(dǎo)致除心寶丸對NYHA心功能分級的影響被評為“低級”外，其余結(jié)局指標(biāo)均被評為“極低級”（表3）。

表3 GRADE證據(jù)概要表

3 討論

隨著我國進入老齡化社會及心血管疾病診療策略的進步，慢性心力衰竭患病率及發(fā)病率將呈現(xiàn)上升趨勢[14]。慢性心力衰竭合并竇性心動過緩為臨床中的常見病，且較單純慢性心力衰竭預(yù)后更差，在臨床上引起了廣泛關(guān)注，而西醫(yī)在本病的治療方面療效不甚理想。中醫(yī)認(rèn)為慢性心力衰竭合并竇性心動過緩的綜合病機為心陽不振，故治療應(yīng)用溫補心陽為法。心寶丸是由洋金花、人參、肉桂、附子、鹿茸、冰片、人工麝香、三七、蟾酥組成的中藥復(fù)方制劑，具有溫補心腎，強心復(fù)脈之效。方中以附子、鹿茸溫補心腎之陽、益氣強心為主藥；人參大補元氣、益氣復(fù)脈，肉桂補火助陽，溫通經(jīng)脈為輔藥；洋金花強心止痛，三七活血通絡(luò)，麝香芳香走竄為佐藥；冰片助藥力直達(dá)病所為使藥?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)心寶丸能興奮竇房結(jié)，提高病態(tài)竇房結(jié)患者心率，并延長左心室射血時間，提高心功能改善心衰癥狀[15]。

在慢性心力衰竭的診斷中，NYHA心功能分級和6-MWT為臨床上評估慢性心力衰竭患者心功能的常用指標(biāo)，而LVEF、LVEDD、LVESD、CO、SV、NT-proBNP等指標(biāo)可以從客觀上反映患者心功能及心室結(jié)構(gòu)的變化情況，且NTproBNP可在一定程度上反映心力衰竭的預(yù)后[16]。24-AHR可客觀地反映竇性心動過緩患者24 h的平均心率。本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)用心寶丸后，上述指標(biāo)都出現(xiàn)了一定程度的改善，且與常規(guī)西藥對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

在評價過程中，發(fā)現(xiàn)存在以下局限：①納入研究樣本量較少，且多數(shù)研究未進行樣本量估算，可能造成Meta分析樣本量不足；②納入的5項研究只有2項描述了具體的隨機方法，所有研究均未描述是否進行分配隱藏及使用盲法，未提及有無脫落或失訪病例；③5項研究均未提及隨訪，無法客觀地評判慢性心力衰竭伴竇性心動過緩患者的遠(yuǎn)期預(yù)后；④納入研究均未提及試驗中有無不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

針對上述不足，本文對今后的相關(guān)研究提出以下建議：①采用大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照試驗以減少偏倚；②增加定期隨訪，以了解受試者的遠(yuǎn)期預(yù)后，如是否能降低病死率；③客觀記錄研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件，以明確心寶丸的安全性及不良反應(yīng)。

基于本次系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，心寶丸聯(lián)合常規(guī)西藥可改善慢性心力衰竭伴竇性心動過緩患者的心功能，并增加平均心率。故在本病的治療中，可以考慮在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)用心寶丸以更好地改善心功能及提高心率，進而提高生活質(zhì)量和延長生存期，并可能在一定程度上避免或推遲部分患者應(yīng)用起搏器。當(dāng)前納入研究質(zhì)量較低，存在較多偏倚，導(dǎo)致心寶丸治療本病的有效性及安全性的證據(jù)級別較低，故今后應(yīng)開展更多高質(zhì)量、大規(guī)模、多中心的隨機對照試驗以提高研究質(zhì)量。