冉金偉 楊 婧 喻紹頂 劉紹凡 陳 愉

(重慶市中醫(yī)院骨科，重慶市 400021，電子郵箱：ranjinwei147@sina.com)

骨關(guān)節(jié)炎是一種漸進(jìn)性、退行性的滑膜關(guān)節(jié)疾病，具有關(guān)節(jié)間隙狹窄、滑膜炎癥伴關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生等特征[1-2]。骨關(guān)節(jié)炎常伴有關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能損害，影響患者日常生活，是老年人疼痛和身體殘疾的主要病因之一[3]。近年國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查表明，60歲以上人群骨關(guān)節(jié)炎的患病率達(dá)50%，75歲以上老年人的患病率更是高達(dá)80%，隨著全球社會(huì)老齡化程度的日益加深，骨關(guān)節(jié)炎的患者數(shù)量也在逐年攀升。骨關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，需要長(zhǎng)期治療，在嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的同時(shí)，給患者帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。目前臨床上大多采用藥物或物理方法治療骨關(guān)節(jié)炎，其中藥物治療作為一線治療方案被廣泛應(yīng)用于臨床，以減輕患者的臨床癥狀、延緩關(guān)節(jié)損害、提高生活質(zhì)量。常見的骨關(guān)節(jié)炎口服治療藥物主要包含非甾體消炎藥和阿片類藥物兩大類。阿片類藥物通過興奮骨關(guān)節(jié)滑膜組織周圍存在的阿片樣受體，抑制去甲腎上腺素重?cái)z取作用，從而達(dá)到強(qiáng)效鎮(zhèn)痛的效果[5]。阿片類藥物被大量應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的治療，特別是對(duì)于疼痛嚴(yán)重或其他鎮(zhèn)痛藥物治療無(wú)效的患者，其具有較好的療效，但大量的臨床研究對(duì)阿片類藥物治療骨關(guān)節(jié)炎的安全性和有效性提出了質(zhì)疑[6]。鑒于阿片類藥物的成癮風(fēng)險(xiǎn)和服用期間的明顯副作用，臨床上將阿片類藥物用于治療骨關(guān)節(jié)炎所致的慢性疼痛仍然存在較大爭(zhēng)議。雖然近年來阿片類藥物治療的用藥安全逐漸受到廣泛關(guān)注，但是大多數(shù)研究仍然存在樣本量較小、發(fā)表偏倚較大等缺點(diǎn)，所得結(jié)論的證據(jù)強(qiáng)度不高。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，評(píng)估阿片類藥物治療骨關(guān)節(jié)炎的安全性，以期為臨床使用阿片類藥物治療骨關(guān)節(jié)炎提供更可靠的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Medline、National and International Trial Registers、知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間范圍為建庫(kù)至2019年7月。中文檢索關(guān)鍵詞主要為骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、阿片類、阿片類藥物、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；英文檢索關(guān)鍵詞主要為osteoarthritis、OA、opioids、randomized controlled trial。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)； (2)研究對(duì)象為診斷明確的膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者；(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用口服阿片類藥物(曲馬朵、氫嗎啡酮、羥考酮)治療，對(duì)照組采用口服安慰劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)包括體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)在內(nèi)的基礎(chǔ)研究、綜述、會(huì)議摘要、病例報(bào)告等；(2)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(3)非臨床RCT，或數(shù)據(jù)不全、結(jié)果不客觀、有較大偏倚的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由兩名評(píng)審員嚴(yán)格按照文獻(xiàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并制作同質(zhì)化表格對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，如出現(xiàn)意見分歧，由第3名評(píng)審員參與討論后得出最終結(jié)論。文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)主要包括：(1)文獻(xiàn)的一般資料，包括標(biāo)題、作者、發(fā)表時(shí)間；(2)研究特征，包括樣本量、患者特征、試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施、阿片類藥物種類與使用劑量、用藥時(shí)間；(3)主要觀察指標(biāo)，包括阿片類相關(guān)藥物不良反應(yīng)事件種類及數(shù)量。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究采用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具，從隨機(jī)序列生成、分配隱藏、是否對(duì)結(jié)果評(píng)估者實(shí)施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)果報(bào)道、其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)6個(gè)方面，對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知和高偏倚風(fēng)險(xiǎn)3個(gè)維度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3軟件和Stata 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)或比值比(odd ratio,OR)表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean deviation,MD)及其95%CI進(jìn)行描述。研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)，當(dāng)I2<50%時(shí)視作同類研究間異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)I2≥50%時(shí)視為研究之間異質(zhì)性高，需采用隨機(jī)效應(yīng)模型控制混雜因素，或亞組分析確定異質(zhì)性來源，排除高異質(zhì)性的研究。采用漏斗圖評(píng)價(jià)納入研究的發(fā)表偏倚。Meta分析中以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)2 279篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)908篇，閱讀標(biāo)題、摘要、全文后按照前文所述的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，排除1 361篇文獻(xiàn)，最終納入10篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)[7-16]。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 所有納入文獻(xiàn)均為臨床RCT，發(fā)表時(shí)間為2004～2018年，所有文獻(xiàn)均報(bào)告了樣本量、患者年齡及性別、阿片類藥物相關(guān)副作用的類型。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

注：文獻(xiàn)[16]的年齡以平均年齡表示，其余研究以(x±s)表示。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 所有納入文獻(xiàn)均描述試驗(yàn)采用了分配隱藏法、對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法且數(shù)據(jù)結(jié)果均較為完善；7個(gè)RCT采用了包括使用信封在內(nèi)的各種隨機(jī)分配方法以降低選擇性偏倚評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)；僅4個(gè)RCT具有潛在的選擇性報(bào)道的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。因此，納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，可信度高。納入的10篇文獻(xiàn)的偏倚特征及其分布情況見圖1及圖2。漏斗圖分析結(jié)果顯示不存在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

圖1 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

注：“+”表示低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；“？”表示偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知。

圖2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚條形圖

2.4 阿片類藥物治療骨關(guān)節(jié)炎安全性的Meta分析

2.4.1 胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)：共8篇文獻(xiàn)[7-10,12-13,15-16]分析了胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)。其中8篇文獻(xiàn)[7-10,12-13,15-16]均描述了惡心發(fā)生情況，各研究間異質(zhì)性低(I2=28%,P=0.20)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組惡心發(fā)生率高于對(duì)照組[RR=3.64(95%CI：3.05～4.36),P<0.001]，見圖3。7篇文獻(xiàn)[7,9-10,12-13,15-16]描述了嘔吐發(fā)生情況，各研究間異質(zhì)性低(I2=38%,P=0.14)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組嘔吐發(fā)生率高于對(duì)照組[RR=4.72 (95%CI:3.34～6.68),P<0.001]，見圖4。8篇文獻(xiàn)[7-10,12-13,15-16]均描述了便秘發(fā)生情況，各研究間異質(zhì)性低(I2=0,P=0.69)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組便秘發(fā)生率高于對(duì)照組[RR=3.98(95%CI:3.29～4.82),P<0.001]，見圖5。4篇文獻(xiàn)[7,9-10,12]描述了腹瀉發(fā)生情況，各研究間異質(zhì)性低(I2=24%,P=0.27)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組腹瀉發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.17 (95%CI:0.81～1.68),P=0.40]，見圖6。

圖3 兩組惡心發(fā)生率的Meta分析

圖4 兩組嘔吐發(fā)生率的Meta分析

圖5 兩組便秘發(fā)生率的Meta分析

圖6 兩組腹瀉發(fā)生率的Meta分析

2.4.2 神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)：10篇文獻(xiàn)[7-16]均分析了神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)。其中7篇文獻(xiàn)[7,9-10,12-13,15-16]描述了頭痛發(fā)生情況，各研究間異質(zhì)性低(I2=5%，P=0.39)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組頭痛發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.09(95%CI：0.92～1.30),P=0.32]，見圖7。共9篇文獻(xiàn)[7-10,12-16]描述了眩暈發(fā)生情況，各研究間異質(zhì)性低(I2=1%，P=0.43)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組眩暈的發(fā)生率高于對(duì)照組[RR=3.25(95%CI:2.60～4.06),P<0.001]，見圖8。共9篇文獻(xiàn)[7-13,15-16]描述了嗜睡發(fā)生情況，各研究間異質(zhì)性低(I2=21%，P=0.26)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組嗜睡的發(fā)生率高于對(duì)照組[RR=4.05(95%CI：3.08～5.33),P<0.001]，見圖9。

圖7 兩組頭痛發(fā)生率的Meta分析

圖8 兩組眩暈發(fā)生率的Meta分析

圖9 兩組嗜睡發(fā)生率的Meta分析

2.4.3 皮膚相關(guān)不良反應(yīng)：7篇文獻(xiàn)[7,9-10,13-16]分析了皮膚相關(guān)不良反應(yīng)，各研究間異質(zhì)性低(I2=0，P=0.78)，采用固定效應(yīng)模式分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組皮膚瘙癢的發(fā)生率高于對(duì)照組[RR=6.97(95%CI：4.47～10.87),P<0.001]，見圖10。

圖10 兩組皮膚瘙癢發(fā)生率的Meta分析

2.4.4 中斷治療情況：4篇文獻(xiàn)[11,14-16]分析了中斷治療情況，各研究間異質(zhì)性低(I2=43，P=0.15)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，因不能耐受藥物相關(guān)副反應(yīng)而中斷治療的人數(shù)多于對(duì)照組[RR=17.02(95%CI：8.36～34.64),P<0.001]，見圖11。

圖11 兩組中斷治療率的Meta分析

3 討 論

骨關(guān)節(jié)炎是一類發(fā)病率高的退行性關(guān)節(jié)病變，好發(fā)于老年人，尤其是以膝關(guān)節(jié)炎和髖關(guān)節(jié)炎最為多見[17]。骨關(guān)節(jié)炎的主要病因是關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞功能的減退，關(guān)節(jié)軟骨受到破壞，軟骨下骨增厚，病理性骨質(zhì)增生[18]。臨床上患者多表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)的紅腫熱痛和關(guān)節(jié)功能障礙，鎮(zhèn)痛是骨關(guān)節(jié)炎治療的首要目的，而阿片類藥物作為臨床上常見的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑被大量應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的治療。

阿片類止痛藥是從阿片(即罌粟)中提取的生物堿及其體內(nèi)外衍生物，其主要通過興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的μ阿片受體，抑制去甲腎上腺素重?cái)z取而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的效果[5]。目前臨床上阿片類藥物主要包括嗎啡、曲馬朵、羥考酮、哌替啶等，多用于中重度的疼痛治療以起到緩解癥狀，提升患者生活質(zhì)量的作用。阿片類藥物的使用是一把雙刃劍，如何盡可能地低劑量使用該類藥物，在達(dá)到滿意鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生，一直是臨床上亟待解決的一大難題。阿片類藥物最常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)(如惡心、嘔吐、便秘)和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(如嗜睡、眩暈、過度鎮(zhèn)靜)，此外，也可能導(dǎo)致膽絞痛、尿潴留、神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用、呼吸抑制等[19-20]。由于藥物的成癮性、口服用藥以及局部用藥的安全問題，阿片類藥物在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用，仍然存在著較大的爭(zhēng)議[21-22]。

本研究納入了10篇RCT進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組胃腸道不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件(眩暈、嗜睡)、皮膚相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率均升高(均P<0.05)，且因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致不能耐受而中斷治療的人數(shù)增多(P<0.05)。本研究得出的阿片類藥物治療骨關(guān)節(jié)炎的用藥風(fēng)險(xiǎn)水平，與其他學(xué)者[23-24]針對(duì)口服阿片類藥物治療膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的Meta分析結(jié)果相似。分析納入文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，臨床上使用曲馬朵治療骨關(guān)節(jié)炎的用量多在100～400 mg/d之間，羥考酮的用量多為10～40 mg/次(3次/d) ,部分研究表明藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率及種類隨用藥劑量的增加而呈不同程度的升高。

目前阿片類藥物用于骨關(guān)節(jié)炎的治療并沒有明確的權(quán)威性指南，臨床上建議該類藥物僅適用于膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)在內(nèi)的關(guān)節(jié)炎，以及使用非甾體消炎藥或其他治療手段無(wú)效的患者，老年人及免疫力低下的患者需慎用該類藥物[25-26]。為了最大限度地提高阿片類藥物的療效，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。歐洲骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎臨床和經(jīng)濟(jì)學(xué)會(huì)建議，阿片類藥物僅用于其他藥物及手術(shù)治療無(wú)效或療效有限的嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)炎患者的鎮(zhèn)痛治療，弱阿片類藥物短期應(yīng)用可在最大程度上避免相關(guān)用藥風(fēng)險(xiǎn)[27]。鑒于阿片類藥物使用時(shí)存在無(wú)法避免的副作用和潛在的成癮風(fēng)險(xiǎn)，有學(xué)者推薦曲馬朵治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物劑量為200 mg/次、1次/d，連用7 d，絕大多數(shù)患者可在保證用藥安全的同時(shí)取得較好的治療效果[28]。

綜上所述，與口服安慰劑患者相比，口服阿片類藥物可增加關(guān)節(jié)炎患者的胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。阿片類藥物用于治療骨關(guān)節(jié)炎存在著不可忽視的安全性和耐受性問題，建議臨床上謹(jǐn)慎使用阿片類藥物治療骨關(guān)節(jié)炎。本研究仍有以下不足：(1)并非所有的研究均提供了適合納入Meta分析的數(shù)據(jù)；(2)部分研究缺乏關(guān)于不良事件報(bào)告的細(xì)節(jié)描述，且不良事件命名存在差異；(3)部分研究用藥的持續(xù)時(shí)間較短，如2～4周，可能會(huì)對(duì)Meta分析結(jié)果產(chǎn)生影響。今后仍需更多的大型多中心的RCT對(duì)阿片類藥物治療骨關(guān)節(jié)炎的療效與安全性進(jìn)行探討。