王秀艷 王立波 石 晶 徐宗云

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院1 心內(nèi)一科，2 教務(wù)科，黑龍江省佳木斯市 154002，電子郵箱：15694549959@163.com)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或脫落，誘發(fā)血管痙攣和血栓形成，使得冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄甚至閉塞，血流急劇減少或中斷，最終導(dǎo)致心肌缺血壞死的一組臨床綜合征[1]。該病具有發(fā)病急、病情重、致死和致殘率高等特點(diǎn)，已成為危害人類健康的重大疾病[2]。近年來(lái)，隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的廣泛開(kāi)展，大部分ACS患者在發(fā)病后獲得了及時(shí)有效的治療，極大地改善了患者的預(yù)后。然而，ACS患者在PCI術(shù)后1 年內(nèi)和5年后，發(fā)生缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)仍高達(dá)10%和24%～31%[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)和超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)均為ACS過(guò)程中的一種急性時(shí)相蛋白，前者作為血栓主要組成成分，參與了整個(gè)凝血過(guò)程，后者通過(guò)與鈣離子結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，參與炎癥反應(yīng)[4-5]。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，不僅能阻斷凝血途徑，抑制血栓形成，還具有抗炎作用，已成為近年來(lái)心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[6]。本研究探討利伐沙班治療ACS合并糖尿病患者的臨床療效及安全性，為利伐沙班的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年4月至2019年5月在我院心內(nèi)科住院治療的100例ACS合并糖尿病患者作為研究對(duì)象，ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)符合美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和心臟協(xié)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[7]。糖尿病診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有典型癥狀，且空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中服糖后2 h血糖≥11.1 mmol/L；(2)沒(méi)有典型癥狀，僅空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，必須另選一天重復(fù)檢測(cè)，或再行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，仍達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者可以確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)入院前未使用任何抗凝藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院前已使用抗凝藥物治療者；(2)中重度貧血或血小板計(jì)數(shù)<100×109個(gè)/L，伴有凝血功能障礙或出血性疾病者；(3)伴有出血傾向，血壓高于180/110 mmHg且尚未得到有效控制者；(4)既往有消化性潰瘍、主動(dòng)脈夾層、腦出血、腦血管畸形、顱內(nèi)腫瘤，近30 d內(nèi)有消化道出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷或手術(shù)史，近3個(gè)月內(nèi)有腦梗死病史等患者；(5)單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄，肌酐清除率<15 mL/min者；(6)伴有心功能Ⅳ級(jí)，支氣管哮喘，中重度肝功能不全，多臟器功能衰竭，惡性腫瘤，自身免疫性疾病，妊娠及哺乳期婦女；(7)對(duì)依諾肝素或利伐沙班過(guò)敏者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，各50例。兩組患者的基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并已取得所有研究對(duì)象知情同意。

表1 兩組患者基線資料的比較

組別n三酰甘油(x±s,mmol/L) 總膽固醇(x±s,mmol/L) 低密度脂蛋白(x±s,mmol/L) 糖化血紅蛋白(x±s,%) 血小板計(jì)數(shù)(x±s,×1012/L) 對(duì)照組502.36±1.125.13±1.472.61±0.697.72±1.34 177.80±47.84觀察組502.32±1.32 4.84±1.622.71±1.097.39±1.32168.04±54.05 χ2t值0.1660.962 -0.596 1.259 0.956P值0.8680.3390.5530.2110.341

1.2 治療方法 所有患者均給予雙聯(lián)抗血小板、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、他汀類、硝酸酯類等藥物治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予皮下注射依諾肝素[賽諾菲(北京)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20150060]，每次劑量為1 mg/kg，2次/d；觀察組給予口服利伐沙班(德國(guó)拜耳先靈制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20100464)2.5 mg/次，2次/d。兩組患者總療程均為7 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)FIB和hs-CRP水平：于治療前、治療后3 d、7 d和30 d采集兩組患者空腹外周靜脈血5 mL，采用Clauss法，應(yīng)用Sysmex CA7000全自動(dòng)血凝分析儀(日本Sysmex公司)及原廠配套凝固法試劑(凝血酶試劑盒批號(hào)：538070；佛羅那巴比妥緩沖液批號(hào)：547033)測(cè)定FIB水平；采用酶聯(lián)免疫比濁法，應(yīng)用Olympus AU5400全自動(dòng)生化分析儀(日本Olympus公司)及日本積水醫(yī)療株式會(huì)社提供的免疫比濁法試劑(CRP緩沖液批號(hào)：483882；CRP乳膠液批號(hào)：483899)測(cè)定hs-CRP水平。(2)不良心血管事件：記錄治療后30 d內(nèi)兩組患者主要不良心血管事件發(fā)生情況，包括心絞痛、再發(fā)心肌梗死、心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、死亡。(3)出血情況：記錄治療后30 d內(nèi)兩組患者出血情況，包括顱內(nèi)出血、腹腔出血、咯血、嘔血、牙齦出血、鼻腔出血、皮膚黏膜出血、尿血、便血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析比較；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后FIB和hs-CRP水平比較 兩組患者FIB和hs-CRP水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=16.222，P組間<0.001)，其中治療后7 d、30 d觀察組FIB和hs-CRP水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)；兩組患者FIB和hs-CRP水平均有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=472.911，P時(shí)間<0.001)，分組與時(shí)間有交互作用(F交互=5.880，P交互=0.001)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后FIB和hs-CRP水平比較(x±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.2 兩組患者治療后主要不良心血管事件和出血事件發(fā)生率比較 治療后30 d內(nèi)，觀察組心絞痛發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，但兩組主要不良心血管事件總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血、腹腔出血、咯血、嘔血、尿血>3+、便血>3+等嚴(yán)重出血事件，兩組出血事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，主要出血事件為牙齦出血、鼻腔出血、皮膚黏膜出血、尿血<3+、便血<3+等。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療后主要不良心血管事件和出血事件的比較[n(%)]

注：*為Fisher確切概率法。

3 討 論

利伐沙班是一種具有高度特異性的凝血因子抑制劑，在無(wú)抗凝血酶Ⅲ的參與下即可直接拮抗Xa因子，給藥后2～4 h達(dá)到峰值，且不受地高辛或非甾體消炎藥的影響，具有起效快、穩(wěn)定性和生物利用度高、無(wú)須長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)凝血功能等優(yōu)點(diǎn)[8]。目前該藥已獲得歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)應(yīng)用于ACS的治療，而在2012年和2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology,ESC)指南中也提到，對(duì)于具有高缺血風(fēng)險(xiǎn)和低出血風(fēng)險(xiǎn)的ACS人群，可以考慮給予口服利伐沙班2.5 mg/次，2次/d(Ⅱb,B)治療[9-10]。

ACS是臨床上常見(jiàn)的危重疾病，其病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，使內(nèi)皮下膠原暴露，激活血小板，促進(jìn)血小板的黏附和聚集，同時(shí)釋放組織因子，激活體內(nèi)凝血途徑，促進(jìn)血栓形成[11]。FIB是由肝臟合成的一種凝血因子，為纖維蛋白的前體，由αA、βB和γ鏈構(gòu)成，其在凝血酶作用下切去血纖肽A和B轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體，后者通過(guò)相互交聯(lián)網(wǎng)羅大量紅細(xì)胞和血小板，從而形成血栓[12]。研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，ACS患者體內(nèi)FIB水平明顯升高，提示FIB水平與ACS發(fā)病密切相關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，治療7 d和30 d時(shí)，觀察組患者FIB水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)，提示對(duì)于ACS合并糖尿病患者，利伐沙班抗凝效果優(yōu)于依諾肝素。

炎癥反應(yīng)是ACS發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，而hs-CRP作為炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，不僅能夠誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞趨化、黏附和聚集，還可以促進(jìn)炎癥因子大量釋放，放大炎癥反應(yīng)，最終破壞動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性導(dǎo)致血栓形成[14]。另一方面，在ACS急性期hs-CRP可以啟動(dòng)外源性凝血途徑，促進(jìn)局部血栓的形成[15]。本研究結(jié)果顯示，治療7 d和30 d時(shí)，觀察組患者h(yuǎn)s-CRP水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)，提示利伐沙班能夠降低ACS合并糖尿病患者體內(nèi)hs-CRP的水平，減輕局部炎癥反應(yīng)，抑制血栓形成。還有研究顯示，F(xiàn)IB和hs-CRP在ACS急性期表達(dá)增加，且其升高水平與不良心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，可以作為預(yù)測(cè)疾病預(yù)后的獨(dú)立因素[13，16-18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組心絞痛發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，提示利伐沙班在改善ACS合并糖尿病患者心絞痛方面療效優(yōu)于依諾肝素，其原因可能是利伐沙班可以更好地降低FIB和hs-CRP的水平，從而降低心絞痛的發(fā)生率。

與單純ACS患者相比，ACS合并糖尿病患者的血管病變發(fā)生率遠(yuǎn)高于無(wú)糖尿病患者，且血管病變程度更為嚴(yán)重，在抗凝治療過(guò)程中具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，在使用抗凝藥物降低主要不良心血管事件發(fā)生率的同時(shí)，需考慮藥物可能引起的出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，與依諾肝素相比，給予ESC指南推薦的利伐沙班劑量治療，并不增加ACS合并糖尿病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)(P>0.05)，表明利伐沙班治療ACS合并糖尿病安全性較高。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服利伐沙班，可以有效地降低ACS合并糖尿病患者FIB及hs-CRP水平，減少患者心絞痛的發(fā)生率，且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，療效明確，安全性高。但本研究樣本量小，隨訪時(shí)間短，無(wú)法完全排除受試者的混雜因素對(duì)觀察結(jié)果的影響，相關(guān)結(jié)論還需多中心、大樣本量的長(zhǎng)時(shí)間觀察研究驗(yàn)證。