李少?gòu)?qiáng)，孫雪林，胡 欣

(1北京醫(yī)院藥學(xué)部/國(guó)家老年醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院/藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730；2北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京100083)

2019年12月新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱“新冠肺炎”，COVID-19)疫情在武漢暴發(fā)。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)依法對(duì)疫情嚴(yán)重地區(qū)采取嚴(yán)格的防控措施。隨著對(duì)新型冠狀病毒(nCoV-19)研究的深入以及臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，先后多次出版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》。在試行第六版中，首次將磷酸氯喹納入新冠肺炎的診療方案。鐘南山院士在接受央視采訪時(shí)介紹，氯喹現(xiàn)在不是特效藥，但是一個(gè)有效藥。磷酸氯喹為治療瘧疾的經(jīng)典藥品，近年來(lái)研究表明磷酸氯喹對(duì)于冠狀病毒有一定的抑制作用[1]。但由于磷酸氯喹治療窗較窄，治療劑量與中毒劑量相近。其劑量在nCoV-19的應(yīng)用成為研究熱點(diǎn)。羥氯喹是一種合成的4-氨基喹啉衍生物，具有抗瘧疾和抗風(fēng)濕作用。它在1946年首次合成，在母體化合物氯喹中添加了一個(gè)羥基，以降低毒性。隨后動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，氯喹的毒性是羥氯喹的2～3倍，治療劑量為10 mg/kg，毒性劑量為20 mg/kg，最小致死劑量為30 mg/kg[2]。治療方案選擇磷酸氯喹還是硫酸羥氯喹值得研究探討。

截至2020年2月29日，全國(guó)已有19項(xiàng)針對(duì)氯喹及羥氯喹的研究，其中有11項(xiàng)針對(duì)磷酸氯喹的研究、5項(xiàng)針對(duì)羥氯喹的研究、3項(xiàng)針對(duì)磷酸氯喹/硫酸羥氯喹的研究，詳見(jiàn)表1?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第六版)》中亦明確指出：在臨床應(yīng)用中應(yīng)進(jìn)一步評(píng)價(jià)目前所試用藥物的療效。

表1 新冠肺炎磷酸氯喹/硫酸羥氯喹臨床研究

備注：表中數(shù)據(jù)截至2020年2月29日

在2020年2月17國(guó)務(wù)院應(yīng)對(duì)新型冠狀病毒感染肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制發(fā)布會(huì)上，科技部生物中心副主任孫燕榮介紹，北京、廣東和湖南幾省(市)十余家醫(yī)院聯(lián)合開(kāi)展關(guān)于磷酸氯喹治療新冠肺炎的安全性和有效性評(píng)價(jià)。據(jù)孫燕榮介紹，無(wú)論從重癥化率、退熱現(xiàn)象還是肺部的影像好轉(zhuǎn)時(shí)間、病毒核酸的轉(zhuǎn)陰時(shí)間和轉(zhuǎn)陰率，以及縮短病程等一系列指標(biāo)，進(jìn)行系統(tǒng)地綜合研判，用藥組優(yōu)于對(duì)照組。磷酸氯喹在安全性上也進(jìn)行了小樣本的臨床觀察。該藥在100余例用藥患者中至今沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的、明顯的嚴(yán)重不良反應(yīng)?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，科技部等部門(mén)組織的藥物研討專家組經(jīng)過(guò)研討最后達(dá)成一致意見(jiàn)，認(rèn)為“該藥是一個(gè)上市多年的老藥，用于廣泛人群治療的安全性是可控，應(yīng)當(dāng)盡快將磷酸氯喹納入到新一版的診療指南，擴(kuò)大臨床試用范圍”。據(jù)武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科張旃副教授介紹，該院“羥氯喹+基礎(chǔ)治療組”入組20例新冠肺炎患者，發(fā)現(xiàn)使用羥氯喹治療后，患者在1～2天臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。這一臨床試驗(yàn)結(jié)果初步證實(shí)了羥氯喹在治療新冠肺炎中，具有緩解癥狀、逆轉(zhuǎn)重癥化率、縮短病程的短期療效。

1 磷酸氯喹與硫酸羥氯喹對(duì)比

見(jiàn)表2。

表2 磷酸氯喹與硫酸羥氯喹對(duì)比

續(xù)表2參數(shù)磷酸氯喹硫酸羥氯喹藥物過(guò)量因急性中毒導(dǎo)致心律失常、電解質(zhì)紊亂而死亡;致死量可低至50mg/kg(即60kg的患者致死量為3g/d),可迅速出現(xiàn)嘔吐、視力障礙、呼吸困難、心律不齊頭痛、視力異常、心血管衰竭、驚厥、低血鉀、節(jié)律和傳導(dǎo)障礙,導(dǎo)致呼吸心搏驟停,過(guò)量后即刻出現(xiàn)以上癥狀過(guò)量處理①立即停藥②對(duì)癥處理③特別是維持心肺功能①催吐、洗胃②在服藥30min內(nèi)導(dǎo)入至少5倍劑量的活性炭粉末抑制藥物吸收③胃腸外給予地西泮逆轉(zhuǎn)心臟毒性④給予呼吸支持⑤出現(xiàn)中毒癥狀后服用氯化銨促排泄,8g/d,3～4次/周,持續(xù)使用至停用本藥后數(shù)月藥物相互作用①氯喹同類藥物:導(dǎo)致氯喹血藥濃度升高②氯丙嗪:聯(lián)用增加肝臟負(fù)擔(dān)③單胺氧化酶抑制劑:合用毒性增加④肝素、青霉胺:合用增加出血風(fēng)險(xiǎn)⑤洋地黃類藥物:洋地黃化后使用本藥引起心臟傳導(dǎo)阻滯⑥氯化銨:聯(lián)用加重本藥排泄⑦鏈霉素:聯(lián)用增加本藥對(duì)神經(jīng)肌肉接頭的直接抑制作用①西咪替丁:聯(lián)用導(dǎo)致本藥血藥濃度增加②氨基糖苷類抗生素:合用增加羥氯喹組織神經(jīng)肌肉接頭的作用③致心律失常藥物(胺碘酮、莫西沙星等):合用增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)④環(huán)孢素:合用增加環(huán)孢素血藥濃度⑤地高辛:合用增加地高辛血藥濃度⑥降糖藥:合用時(shí)需要減少降糖藥的劑量⑦抗酸藥:兩者間隔4h服用⑧新斯的明、吡斯地明:聯(lián)用會(huì)拮抗兩藥的作用⑨抗癲癇藥:聯(lián)用可能會(huì)減弱抗癲癇藥的療效藥效學(xué)本藥不能直接殺死瘧原蟲(chóng),能干擾其繁殖。與核蛋白有較強(qiáng)的結(jié)合力,本藥插入DNA雙螺旋之間,形成復(fù)合物阻止DNA的復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄作用機(jī)制尚不明確,可能跟與巰基的相互作用、干擾磷酸酯酶、NADH-C細(xì)胞色素C還原酶、膽堿酯酶、蛋白酶和水解酶的活性與DNA結(jié)合、穩(wěn)定溶酶體膜、抑制前列腺素的合成、抑制多核細(xì)胞趨化作用和吞噬細(xì)胞的作用、干擾單核細(xì)胞白細(xì)胞介素-1的形成和抑制中性粒細(xì)胞超氧化物釋放有關(guān)藥動(dòng)學(xué)①口服后吸收迅速而充分。1～2h達(dá)藥峰濃度,蛋白結(jié)合率為55%,在肝、脾、腎、肺濃度為血藥濃度的200～700倍。經(jīng)肝臟代謝,主要產(chǎn)物為去乙基氯喹。10%～15%以原型經(jīng)腎臟排泄(排泄速度與pH有關(guān),8%隨糞便排泄,半衰期為2.5～10天②氯喹的表觀分布容積大,范圍為116～285L/kg(平均204L/kg)①口服后吸收迅速而完全。健康人口服400mg后,平均達(dá)峰時(shí)間1.83h,平均藥峰濃度105ng/ml。體內(nèi)分布廣泛,主要隨尿液排泄,24h尿液排泄量為給藥量83%②羥氯喹的表觀分布容積更大,范圍為596～614L/kg(平均605L/kg)。因其在體內(nèi)分布廣泛,透析等體外清除方法無(wú)法及時(shí)清除蓄積在體內(nèi)的氯喹與羥氯喹,即透析無(wú)效呼吸道病毒①通過(guò)檢測(cè)磷酸氯喹對(duì)nCoV-19誘導(dǎo)的Vero-E6細(xì)胞培養(yǎng)中的細(xì)胞抗病毒活性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯喹抗病毒活性的EC50顯著低于其對(duì)細(xì)胞的增殖抑制活性的EC50,SI為29。在培養(yǎng)細(xì)胞的抗感染能力試驗(yàn)中,氯喹可持續(xù)6h,其抗病毒活性并沒(méi)有降低[1]②氯喹有直接抗病毒效果,可使核內(nèi)pH值升高,抑制病毒復(fù)制所需要的pH依賴性步驟,阻斷進(jìn)入整個(gè)病毒復(fù)制的周期,對(duì)依賴pH的病毒有抑制作用。氯喹抗病毒活性的EC50為(8.8±1.2)mmol/L,并且接近治療急性瘧疾的血藥濃度。推薦劑量:首日1g,d2、d3各服0.5g。孕期安全劑量高達(dá)一日500mg,毒性有限,易于預(yù)防[3]暫無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道

2 磷酸氯喹與硫酸羥氯喹過(guò)量引起不良反應(yīng)的文獻(xiàn)回顧與搶救措施

磷酸氯喹與硫酸羥氯喹過(guò)量引起不良反應(yīng)的文獻(xiàn)回顧見(jiàn)表3。磷酸氯喹/硫酸羥氯喹過(guò)量引起不良反應(yīng)的搶救措施見(jiàn)表4。

表3 磷酸氯喹與硫酸羥氯喹過(guò)量引起不良反應(yīng)的文獻(xiàn)回顧

表4 磷酸氯喹/硫酸羥氯喹過(guò)量引起不良反應(yīng)的搶救措施[8]

3 討論

氯喹具有廉價(jià)、高效以及短期或小劑量使用不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)為治療窗窄(中毒劑量為20 mg/kg)、表觀分布容積大、半衰期長(zhǎng)，長(zhǎng)期或大劑量服用可致藥物在體內(nèi)蓄積，存在心臟、視網(wǎng)膜、錐體外系毒性反應(yīng)、誘發(fā)癲癇及低血糖等嚴(yán)重甚至致死性不良反應(yīng)和中毒的風(fēng)險(xiǎn)[10]。羥氯喹是常用的處方藥，與氯喹相比不良反應(yīng)較少，安全性較高。但羥氯喹目前批準(zhǔn)的適應(yīng)證為免疫系統(tǒng)疾病，在建議將其用于新冠肺炎治療之前應(yīng)充分考慮對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用。在氯喹治療新冠肺炎有效但出現(xiàn)較多不良反應(yīng)甚至毒性時(shí)，可酌情考慮使用羥氯喹。氯喹與羥氯喹短期大劑量或急性超劑量服用，均會(huì)中毒，若不能采取精準(zhǔn)及時(shí)的治療，可致死亡[11]?？紤]到羥氯喹半衰期長(zhǎng)、容易在體內(nèi)蓄積、代謝較為緩慢的特點(diǎn)，參考抗瘧方案及類風(fēng)濕治療方案[12]，建議臨床使用時(shí)可以采取負(fù)荷劑量給藥，降低維持劑量以保證最大療效且將不良反應(yīng)降至最低。

2020年2月27日國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)和國(guó)家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于調(diào)整試用磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量的通知》：磷酸氯喹治療新冠肺炎適用于18～65歲成人。體重50 kg以上者每次500 mg、每日2次，療程7天；體重50 kg及以下者d1、d2每次500 mg、每日2次，d3～7天每次500 mg、每日1次，療程7天。2020年3月2日，上海市出臺(tái)了《上海市2019冠狀病毒病綜合救治專家共識(shí)》[13]，共識(shí)已明確提出可試用硫酸羥氯喹治療新冠肺炎。本研究認(rèn)為羥氯喹治療新冠肺炎的不良反應(yīng)發(fā)生概率較氯喹小，可能更適合治療新冠肺炎，明確的療效需依賴全國(guó)正在進(jìn)行的19項(xiàng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。但不論是使用氯喹還是羥氯喹，都應(yīng)常規(guī)進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)，注意QT間期，并且注意患者視力、心理健康狀況有無(wú)變化。