胡歆雅，梁玉清，曾亞莉,伍 洲,梁 毅*

(1 中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京210000;2 科睿唯安，倫敦 SE18EZ)

藥物警戒是與發(fā)現(xiàn)、評估、理解和預(yù)防各種不良反應(yīng)或與其他任何可能的藥物問題有關(guān)的科學(xué)研究和活動[1]。藥物警戒的目標(biāo)是最大限度地避免藥物對個體患者和人群的有害作用。藥物警戒的研究對象是在藥品正常使用的情況下出現(xiàn)的有害反應(yīng)以及其他與藥品安全相關(guān)的問題，主體內(nèi)容是藥品不良反應(yīng)報告和藥品安全問題。20世紀(jì)60年代，日本腸道感染藥奎諾仿(Vioform，氯碘羥喹)導(dǎo)致嚴(yán)重的急性脊髓視神經(jīng)炎(SMON病)事件，引起日本對藥品安全監(jiān)管的關(guān)注。與歐美國家類似，日本已經(jīng)建立起一套完備的藥物警戒制度，而我國的藥物警戒制度建設(shè)起步相對較晚。本文從法律框架、組織機構(gòu)、監(jiān)測系統(tǒng)和風(fēng)險管理計劃四個方面，比較中日藥物警戒制度，為我國藥物警戒制度的建設(shè)提出參考。

1 法律框架

2019年12月1日，《中華人民共和國藥品管理法》(簡稱“新《藥品管理法》”)正式生效。新《藥品管理法》有12章共155條，其中第1章(第12條第2款)規(guī)定國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進行監(jiān)測、識別、評估和控制；第7章(第77條)規(guī)定藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品上市后風(fēng)險管理計劃，主動開展藥品上市后研究[2]。此外，2011年，國家發(fā)布《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，規(guī)定不良反應(yīng)的報告、處置、評價和控制等要求。2018年，《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報告》進一步完善藥品不良反應(yīng)監(jiān)測制度，履行藥品上市許可持有人不良反應(yīng)報告主體責(zé)任。目前，ICH E系列指導(dǎo)原則均處于第5階段，即發(fā)布實施階段。我國規(guī)定2020年2月12日后受理的新藥上市申請以及2020年5月12日批準(zhǔn)的新藥上市申請將適用ICH E2E藥物警戒計劃。

2014年11月，日本出臺《藥品和醫(yī)療器械法》(Pharmaceutical and Medical Device Act， PMD Act)取代之前的《藥事法》，成為確保藥品、醫(yī)療器械等質(zhì)量可控性、有效性和安全性的現(xiàn)行法律。該法有17章共91條，其中第11章(第68條第2款至第15款、第68條第24款)和第16章(第80條第2款)規(guī)定了上市前和上市后藥物警戒要求；該法實施條例第228/20條第1款和第273條第1款規(guī)定了不良反應(yīng)報告的要求。除此之外，2004年，日本將《藥品上市后監(jiān)督管理標(biāo)準(zhǔn)》分為《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Vigilance Practice，GVP)和《藥品上市后研究質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Post-Marketing Study Practice，GPSP)[3]，其中GVP共17條，規(guī)定與收集評估藥品使用信息有關(guān)的藥品上市后安全管理的標(biāo)準(zhǔn)；GPSP共12條，規(guī)定藥品生產(chǎn)和銷售企業(yè)在進行上市后監(jiān)督和研究時應(yīng)遵守的要求。2005年，日本落實ICH E2E藥物警戒計劃，并將其作為藥品風(fēng)險管理的指導(dǎo)性文件。

2 組織機構(gòu)

我國藥物警戒的組織機構(gòu)可分為行政組織和技術(shù)組織兩部分。行政組織即國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)和地方藥品監(jiān)督管理局；技術(shù)組織即國家藥品評價中心(國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心)和34個省級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。NMPA設(shè)有9個司。NMPA主要負責(zé)全國藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測的管理工作，并組織起草法律法規(guī)及部門規(guī)章草案[4]；地方藥品監(jiān)督管理局負責(zé)行政區(qū)域內(nèi)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心設(shè)有8個部門，負責(zé)收集和分析藥品不良反應(yīng)報告，指導(dǎo)地方相關(guān)監(jiān)測與上市后安全性評價工作，并運作和維護國家監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)。

在日本，承擔(dān)藥物警戒工作的機構(gòu)包括厚生勞動省(Ministry of Health, Labour and Welfare, MHLW)及其下屬機構(gòu)：醫(yī)藥生活衛(wèi)生局(Pharmaceutical Safety and Environmental Health Bureau, PSEHB)和獨立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA)。MHLW與PMDA共同協(xié)商，協(xié)調(diào)所有與安全相關(guān)的活動。MHLW設(shè)有11個局。MHLW負責(zé)日本的藥品監(jiān)管事務(wù)和藥品政策的制定。PSEHB由5個司和1個辦事處組成。PSEHB負責(zé)臨床研究、批準(zhǔn)審查和上市后安全管理。PMDA由4個部門和28個辦事處組成。PSEHB工作內(nèi)容可分為三大類：一是針對因藥物不良反應(yīng)或生物制品感染引起的健康損害進行救濟補償；二是負責(zé)收集、評估產(chǎn)品安全報告，并根據(jù)評估結(jié)果提出對應(yīng)的安全措施；三是審查藥品和醫(yī)療器械的上市申請[5]。

3 監(jiān)測系統(tǒng)

我國藥物警戒監(jiān)測系統(tǒng)主要是指國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，該系統(tǒng)中的藥品不良反應(yīng)報告與管理由藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)、醫(yī)療機構(gòu)/經(jīng)營企業(yè)報告不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)和監(jiān)測機構(gòu)不良反應(yīng)管理系統(tǒng)三部分組成。根據(jù)規(guī)定，新的、嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件應(yīng)在15日內(nèi)報告，對造成嚴(yán)重人身傷害或死亡的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件應(yīng)立即報告，其他類型的不良反應(yīng)/事件應(yīng)在30日內(nèi)報告；藥品上市許可持有人應(yīng)撰寫和上報定期安全性更新報告(PSUR)和藥物警戒年度報告。2018年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)收到藥品不良反應(yīng)報告149.9萬份；1999年至2018年，全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)累計收到《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》1368萬份[6]。我國于1998年成為WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃的正式成員國，向烏普薩拉監(jiān)測中心(Uppsala Monitoring Centre, UMC)報送不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)。在2019年10月，我國與UMC簽署的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作合作意向草案，將進一步提高我國藥物警戒技術(shù)水平。

1979年，日本以法律形式確立“藥品上市后監(jiān)測(post-marketing surveillance, PMS)制度”。PMS制度由藥品不良反應(yīng)和感染收集和報告制度(the ADRs and infections collection and reporting system)、再審查制度(reexamination system)和再評價制度(reevaluation system)組成[7]。目前，日本ADR收集和報告系統(tǒng)由3方構(gòu)成：① 醫(yī)藥企業(yè)向PMDA報告國內(nèi)外發(fā)生的ADR，導(dǎo)致死亡或危及生命的未預(yù)期的藥品不良反應(yīng)在7天內(nèi)報告，導(dǎo)致死亡或危及生命的已知藥品不良反應(yīng)以及其他未預(yù)期的藥品不良反應(yīng)在15天內(nèi)報告，懷疑由未知或不嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)引起的病例應(yīng)定期報告。② 醫(yī)務(wù)人員需要報告除輕微和眾所周知的不良反應(yīng)以外的，與處方藥、非處方藥和醫(yī)療器械等使用相關(guān)的不良反應(yīng)，這是一個直接從醫(yī)務(wù)人員收集安全信息的MHLW報告系統(tǒng)。③ 日本自1972年加入WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃，開始向WHO報告藥品不良反應(yīng)信息，并與WHO其他成員國進行信息交流。再審查制度通過在批準(zhǔn)上市后的指定時間內(nèi)收集藥品的有效性和安全性信息(如定期安全性更新報告)重新審查藥品的臨床有效性[8]。再評價制度是對包括再審查藥品在內(nèi)的所有上市藥品進行重新評價，確保上市藥品的質(zhì)量、有效性和安全性。日本上市后監(jiān)測(PMS)系統(tǒng)見圖1。

圖1 日本上市后監(jiān)測(PMS)系統(tǒng)

4 風(fēng)險管理計劃

2017年6月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式加入國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(ICH)。此后，我國頒布了多條法律法規(guī)用以督促藥品上市許可持有人對于藥品風(fēng)險的管理，要求其堅持風(fēng)險管理的原則，制定風(fēng)險管理計劃(Risk Management Plan, RMP)。目前，我國還未正式落實ICH E2E藥物警戒計劃，但藥品審評中心于2018年發(fā)布的《抗腫瘤藥物上市申請時風(fēng)險管理計劃撰寫的格式與內(nèi)容要求》可作為RMP的參考。該風(fēng)險管理計劃包括安全性概述(重要的已識別風(fēng)險、重要的潛在風(fēng)險、重要的缺失信息、需要進一步評價的風(fēng)險)、藥物警戒活動(常規(guī)和額外的藥物警戒活動)、上市后有效性研究計劃、風(fēng)險最小化措施(常規(guī)和額外的風(fēng)險最小化措施)等內(nèi)容[9]，目的是確保上市后產(chǎn)品在其說明書中所描述的情況內(nèi)能夠得到令人滿意的獲益風(fēng)險比。

2013年3月，日本將風(fēng)險管理計劃納入GVP。RMP是根據(jù)研究、評估和降低風(fēng)險工作的進展，將一個藥品從研發(fā)到上市后所需的風(fēng)險管理整合成一份易于理解的單一文件[10]。RMP的定義為：① 有關(guān)可疑不良反應(yīng)或所缺少信息的安全性研究；② 上市后ADR收集活動(藥物警戒計劃)；③ 概述如何降低藥品風(fēng)險(風(fēng)險最小化計劃)的總文件。藥物警戒計劃和風(fēng)險最小化計劃包括常規(guī)計劃和額外計劃兩種類型，常規(guī)計劃由醫(yī)藥企業(yè)實施，包括ADR收集和說明書的提供等，額外計劃是根據(jù)藥品特性實施的活動，例如上市后監(jiān)測、療效調(diào)查、上市后臨床試驗等。RMP的目的是通過分析收集到的有效性和安全性信息，實施必要的安全保障措施，降低新藥使用中固有的潛在風(fēng)險，最終實現(xiàn)新藥的風(fēng)險最小化。日本藥品RMP的基本內(nèi)容見圖2。

來源：科睿唯安Cortellis全球藥政法規(guī)情報*：是否新增安全措施需要考慮的要點包括：① 預(yù)計使用患者數(shù)量。② 給藥情況。③ 確定的風(fēng)險組。④ 目標(biāo)病癥的嚴(yán)重性、并發(fā)癥的嚴(yán)重性和發(fā)生率。⑤ 不良反應(yīng)對收益/風(fēng)險比或健康/衛(wèi)生狀況的影響程度。⑥ 嚴(yán)重不良反應(yīng)的程度、頻率、可逆性和可預(yù)防性。⑦ 實施風(fēng)險最小化活動的預(yù)期效果。⑧ 國外的研制或生產(chǎn)銷售情況。⑨ 與國外安全性配置文件的差異。 在國外調(diào)查和試驗的狀況及結(jié)果。 國外采取的安全措施等[11]。

5 中日藥物警戒制度的比較

比較上述中國和日本的藥物警戒制度現(xiàn)狀，可以發(fā)現(xiàn)：① 在法律框架方面，我國基本構(gòu)建起了藥物警戒制度的框架，但是與日本相比，缺乏用于指導(dǎo)藥物警戒開展的更為具體的實施細則。② 在組織機構(gòu)方面，由于我國人口眾多、地域遼闊的國情，各機構(gòu)各司其職；與日本相比，缺乏同級以及上下級機構(gòu)的溝通協(xié)作，監(jiān)管漏洞相對難以避免。③ 在監(jiān)測系統(tǒng)方面，自加入ICH后，我國藥品不良反應(yīng)報告趨于成熟；但在上市后監(jiān)測方面，尤其是對藥品的有效性和安全性的審查與評價仍有待提高。④ 在風(fēng)險管理計劃方面，我國和日本均以ICH E2E藥物警戒計劃為基礎(chǔ)，但日本實施的時間遠早于中國，我國仍處于磨合階段。

6 對我國藥物警戒制度建設(shè)的建議

6.1 健全我國藥物警戒的法律體系

最近，多項法律法規(guī)的出臺體現(xiàn)了我國對藥物警戒的關(guān)注與重視，但在配套文件無法滿足上位法的方面仍需改進。日本在這一方面就處理得很好，PMD Act實施條例、GVP和GPSP基本能夠滿足藥物警戒的實踐需要?！蛾P(guān)于藥品上市許可持有人直接報告》是我國對藥物警戒實踐指南的初步探索，建議我國在此基礎(chǔ)上結(jié)合國情進行修訂，出臺正式的藥物警戒實踐指南，明確藥品上市后安全管理的標(biāo)準(zhǔn)。目前，與新《藥品管理法》配套的實踐指南仍在修訂中，ICH E2E藥物警戒計劃還未正式實施，相信這些文件出臺并落到實處后，能夠推動我國藥物警戒的法律體系健全和進一步完善。

6.2 加強我國藥物警戒組織機構(gòu)的溝通協(xié)作

日本的PMDA相當(dāng)于我國藥品監(jiān)督管理局下設(shè)的國家藥典委員會、藥品審評中心、藥品評價中心和醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，中日兩國的藥監(jiān)機構(gòu)設(shè)置較為相似。但由于我國人口眾多、信息量大，藥監(jiān)局下設(shè)的機構(gòu)各司其職，有較大的自主權(quán)，機構(gòu)之間的信息互通較少。藥物警戒是一項涵蓋藥品安全性問題的綜合活動，除了我國藥品評價中心承擔(dān)藥品上市后監(jiān)管關(guān)鍵責(zé)任外，也需要藥品審評中心等其他部門的協(xié)作。建議參考日本，加強我國藥物警戒組織機構(gòu)在管理藥品安全性問題上的溝通和協(xié)作，實現(xiàn)藥品全生命周期的藥物警戒。

6.3 完善我國藥物警戒的監(jiān)測系統(tǒng)

藥品安全性監(jiān)測是藥物警戒的核心活動之一。藥品不良反應(yīng)報告制度是藥品進入市場后安全性監(jiān)測的主要方式，但并不是唯一方式。Ⅳ期臨床試驗、流行病學(xué)研究、處方事件監(jiān)測(PEC)等方法，都可以用于監(jiān)測研究上市后藥品的不良反應(yīng)。因此，建議參考日本的藥品再評價制度，基于我國監(jiān)管現(xiàn)狀，改變監(jiān)測系統(tǒng)單一的問題。同時，加強與WHO的合作交流并與其他成員國互通藥品安全數(shù)據(jù)，完善我國監(jiān)測系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫，做到早期發(fā)現(xiàn)、科學(xué)預(yù)判藥品不良反應(yīng)/事件，準(zhǔn)確評價藥品的安全性和有效性。

6.4 推進落實我國風(fēng)險管理計劃

藥品風(fēng)險管理計劃根據(jù)已知的藥品安全性信息，為持續(xù)有效地實施藥物警戒活動，減小風(fēng)險提供了依據(jù)。原則上，企業(yè)應(yīng)針對每一個產(chǎn)品制定風(fēng)險管理計劃，以實現(xiàn)藥品風(fēng)險最小化、患者受益最大化。中日兩國的風(fēng)險管理計劃都以ICH E2E 藥物警戒計劃為基礎(chǔ)，不同點在于日本實施得更早，內(nèi)容也更加完備。建議我國推進落實風(fēng)險管理計劃，將其作為藥品上市的必要條件。同時，根據(jù)藥品風(fēng)險的不同，公布不同要求的風(fēng)險管理計劃模板。對于高風(fēng)險藥品，藥品風(fēng)險管理計劃應(yīng)有更嚴(yán)格要求。