潘丹 陳魁霞 李立

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價匹伐他汀對血脂異常合并糖尿病患者血糖、血脂的效果及安全性。 方法 檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、EMBase數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時間從1999年11月～2018年6月。收集有關(guān)匹伐他汀與阿托伐他汀治療成人血脂異常合并糖尿病患者比較的隨機(jī)對照試驗，由2名評價員獨立閱讀文獻(xiàn)提取資料，意見不一致時請第三方協(xié)助。采用RevMan 5.0統(tǒng)計學(xué)軟件對兩組空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的變化水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行meta分析。 結(jié)果 研究共納入13項隨機(jī)對照試驗，1472例患者。試驗組空腹血糖水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD = -0.81，95%CI：-1.20，-0.41，P < 0.0001）。試驗組糖化血紅蛋白水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD = -0.37，95%CI：-0.53，-0.21，P < 0.000 01）。兩組總膽固醇水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD = -0.01，95%CI：-0.06～0.04，P > 0.05）。兩組低密度脂蛋白膽固醇水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD = -0.00，95%CI：-0.06，0.06，P > 0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 0.48，95%CI：0.19，1.20，P > 0.05）。 結(jié)論 匹伐他汀降低血脂異常合并糖尿病患者血糖的作用好于阿托伐他汀，兩種藥物安全性類似。

[關(guān)鍵詞] 匹伐他汀;糖尿病;血脂異常;meta分析

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（c）-0127-05

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effect and safety of Pitavastatin in the treatment of hyperlipemia mixed with type 2 diabetes mellitus. Methods CNKI database， VIP database， Wanfang database， Cochoran Library， EMbase database and PubMed database were searched， and the search time was from November 1999 to June 2018. Randomized controlled tirals comparing Pitvastatin with Atorvastatin in the treatment of hyperlipemia mixed with type 2 diabetes mellitus were collected. The literatures were read and the information was extracted independently by two reviewers， a third party was requested to assist in case of disagreement. RevMan 5.0 statistical software was used to conduct a meta-analysis on the changes of fasting plasma glucose， glycosylated hemoglobin， total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol and the occurrence of adverse reactions in the two groups. Results A total of 13 studies involving 1472 patients were included. Fasting plasma glucose levels of the test group were lower than those of the control group， with statistically significant differences （MD = -0.81， 95%CI： -1.20， -0.41， P < 0.0001）. Glycosylated hemoglobin levels of the test group were lower than those of the control group， with statistically significant differences （MD = -0.37， 95%CI：-0.53， -0.21， P < 0.000 01）. There was no significant difference in total cholesterol levels between the two groups （MD = -0.01，95%CI：-0.06， 0.04，P > 0.05）. There was no significant difference in low density lipoprotein cholesterol levels between the two groups（MD = -0.00，95%CI：-0.06， 0.06，P > 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reaction? between two groups（OR = 0.48， 95%CI：0.19， 1.20，P > 0.05）. Conclution Pitavastatin is better Atorvastatin of lowering blood glucose in patients with dyslipidemia and diabetes inellitus， and the safety of the two drugs is similar.

[Key words] Pitavastatin; Diabetes mellitus; Hyperlipemia; Meta-analysis

他汀類藥物除可調(diào)節(jié)血脂外還能逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊，減少動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生[1]。匹伐他汀作為第三代他汀類藥物，具有吸收速度快、藥物相互作用少、周圍組織分布少等作用[2]。近年來，針對阿托伐他汀、辛伐他汀等藥物升高患者血糖的報道屢見不鮮[3]，但涉及匹伐他汀對血糖影響的研究結(jié)果卻褒貶不一[4-5]。因此，本研究采用meta分析的方法，系統(tǒng)評價匹伐他汀對血脂異常合并糖尿病患者的效果和安全性，為臨床患者選用他汀類藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、Cochrane圖書館、EMBase、PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時間從1999年11月～2018年6月。語種限定中文和英文。中文檢索詞為“匹伐他汀”“糖尿病”“血脂異?！薄案吣懝檀佳Y”;英文檢索詞為Pitavastatin，Diabetes mellitus，Hyperlipidemia，Hypercholesterolemia。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床隨機(jī)對照試驗。②符合《中國2型糖尿病防治指南》[6]及《中國成人血脂異常防治指南》[7]的血脂異常合并糖尿病患者，不限年齡、性別。③干預(yù)措施：試驗組采用匹伐他汀2 mg/d，對照組采用阿托伐他汀，劑量不限。療程6周以上。所有患者治療期間均維持正常降糖方案。④結(jié)局指標(biāo)：空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平，不良反應(yīng)發(fā)生情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病者;②家族性高膽固醇血癥者;③他汀類藥物不耐受者;④妊娠及哺乳期婦女。

1.3 資料提取

由2名評價員獨立閱讀文獻(xiàn)提取資料，意見不一致時請第三方協(xié)助。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究基本信息，包括題目、作者、發(fā)表日期等;②納入研究的特征，包括研究設(shè)計方案、基線可比性等;③結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用改良后的Jadad量表[8]進(jìn)行質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏方案、盲法及失訪或退出情況。前三項描述恰當(dāng)者2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分;描述失訪者1分，否則0分。總分7分，≥4分為高質(zhì)量研究。

1.5 文獻(xiàn)偏倚研究

根據(jù)相關(guān)指標(biāo)繪制漏斗圖，通過漏斗圖檢驗是否存在發(fā)表偏倚。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用比值比（OR）表示，計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)差（MD）表示，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間（CI）表示。各研究間異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗：若P ≥ 0.1且I2 ≤ 50%，采用固定效應(yīng)模型分析;反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。異質(zhì)性明顯采用亞組分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)515篇，篩選后最終納入文獻(xiàn)13篇，1472例患者[9-21]。見圖1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價

所有納入研究均基線可比，其中高質(zhì)量研究6項[10-12，15-16，21]，低質(zhì)量研究7項[9，13-14，17-20]。見表1。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 兩組空腹血糖水平比較結(jié)果? 12項研究[9-11，13-21]報道了匹伐他汀對空腹血糖水平的影響，共1422例。研究有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示試驗組空腹血糖水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD = -0.81，95%CI：-1.20，-0.41，P < 0.000 01）。見圖2。

2.3.2 兩組糖化血紅蛋白比較結(jié)果? 10項研究[9-13，15-19]報道了匹伐他汀對糖化血紅蛋白水平的影響，共1164例。研究有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 81%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示試驗組血紅蛋白水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD = -0.37， 95%CI：-0.53，-0.21，P < 0.000 01）。見圖3。

2.3.3 兩組總膽固醇水平比較結(jié)果? 10項研究[9-12，14，16，19，21]報道了匹伐他汀對總膽固醇水平的影響，共1291例。研究無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P = 0.98，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示兩組總膽固醇水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD = -0.01，95%CI：-0.06，0.04，P > 0.05）。見圖4。

2.3.4 兩組低密度脂蛋白膽固醇水平比較? 10項研究[9-12，14，16-19，21]報道了匹伐他汀對低密度脂蛋白膽固醇水平的影響，共1291例。研究無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P = 0.55，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示兩組低密度脂蛋白膽固醇水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD = -0.00，95%CI：-0.06，0.06，P > 0.05）。見圖5。

2.3.5 兩組不良反應(yīng)比較? 共5項研究報道了皮疹[10，19]、腹痛[17-20]、肌痛[10，17-18]、肝功能異常[19-20]等不良反應(yīng)。研究有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P = 0.03，I2 = 62%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 0.48，95%CI：0.19，1.20，P > 0.05）。見圖6。

2.4 發(fā)表偏倚評價和敏感性分析

以低密度脂蛋白膽固醇為例繪制漏斗圖，結(jié)果顯示該漏斗圖散點呈一定偏態(tài)分布，可能存在一定的發(fā)表偏倚，見圖7。

3 討論

匹伐他汀作為新一代他汀類藥物，降脂效果好、安全性高、藥動學(xué)性質(zhì)優(yōu)異，被制藥界譽(yù)為“超級他汀”。本研究通過系統(tǒng)分析納入的13項研究，發(fā)現(xiàn)血脂異常合并糖尿病患者在應(yīng)用匹伐他汀治療時血糖指標(biāo)優(yōu)于阿托伐他汀，更適用于此類患者。同時，本研究結(jié)果存在一定的局限性，如部分研究未詳細(xì)闡述隨機(jī)、分配隱藏及設(shè)盲方法，存在低質(zhì)量研究;隨訪時間短，尚不足以充分反應(yīng)藥物的作用;部分?jǐn)?shù)據(jù)的異質(zhì)性過高。因此，本研究所得的結(jié)論需謹(jǐn)慎看待，尚待更多大樣本、高質(zhì)量研究予以驗證。

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（收稿日期：2019-08-19? 本文編輯：劉明玉）