郝琳琳,劉忠山,林 霞,郭 杰

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 放療科,吉林 長(zhǎng)春130041)

1 臨床資料

患者,女,46歲,因“咳痰咳血、呼吸困難加重,抗生素治療無(wú)效”就診,入院查體：一般狀態(tài)尚可,因呼吸困難活動(dòng)受限,被迫坐位,以腹式呼吸為主,右肺門(mén)部叩診濁音,右肺上葉聽(tīng)診聞及呼氣相哮鳴音。胸部CT(2018-08-06)：右肺上葉前段支氣管開(kāi)口閉塞,右肺上葉肺門(mén)旁見(jiàn)團(tuán)塊狀軟組織密度影,與縱膈分界欠清,CT值33Hu,最大層面約5.7 cm×5.0 cm?？v隔內(nèi)見(jiàn)類(lèi)圓形軟組織密度影,直徑2.6 cm,右側(cè)胸腔見(jiàn)少量積液(圖1)。支氣鏡下活檢(2018-08-09)：(右肺上葉)結(jié)合形態(tài)學(xué)特征及免疫組化染色結(jié)果支持小細(xì)胞癌。免疫組化染色結(jié)果：CgA(-),Syn(-)、CD56(-)、Ki67(陽(yáng)性率60%)、CK(AE1/AE3)(局灶+)、TTF(+)、LCA(-)。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)：24.70 ng/ml(正常參考范圍0-15 ng/ml)。全腹CT及頭部核磁檢查無(wú)異常。治療方案定為第2周期誘導(dǎo)化療后行根治性胸部放療聯(lián)合同步化療。具體為：依托泊苷120 mg,d1-d3；洛鉑50 mg,d1(EP方案),每3周重復(fù),共6周期。胸部放療與第3周期化療同時(shí)開(kāi)始,靶區(qū)劑量：PTV(殘留原發(fā)灶及化療前肺門(mén)、縱隔陽(yáng)性淋巴結(jié))：60Gy/2Gy/30F。第1周期化療后患者咳嗽及呼吸困難癥狀明顯減輕,第2周期化療后行胸部CT,與前片對(duì)比,右側(cè)肺上葉及肺門(mén)部病灶增大,最大層面約為9.2 cm×9.9 cm。因病情進(jìn)展,更換化療方案TP,具體方案為:多西他賽100 mg,d1；洛鉑40 mg,d2。3周期TP方案化療與同步放療后,復(fù)查胸部CT(圖2)(2018-10-29)：右肺門(mén)旁軟組織密度片狀影約為1.0 cm×1.9 cm,較第一次CT片所示病灶明顯縮小,未見(jiàn)腫大淋巴結(jié),兩側(cè)胸腔未見(jiàn)明顯積液。

圖1 同步放化療前胸部CT縱隔窗和肺窗,最大層面約5.7 cm×5.0 cm

患者于2018年12月5日出現(xiàn)腹脹、排便困難及骶骨部位疼痛,就診于我院婦科。全腹CT平掃加增強(qiáng)(圖3)：子宮兩側(cè)見(jiàn)類(lèi)圓形腫物影,邊緣較清楚,密度不均勻,大小分別約為8.3 cm×8.8 m×11.1 cm、9.5 cm×9.4 cm×12.8 cm,CT值約263.5 Hu,增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期病灶邊緣及實(shí)性成分呈輕度強(qiáng)化,靜脈期及平衡期進(jìn)一步強(qiáng)化。兩側(cè)盆壁見(jiàn)淋巴結(jié)影顯示,大者短徑約為7.9 mm。骶骨岬前方見(jiàn)團(tuán)片狀軟組織密度影,增強(qiáng)掃描呈輕度強(qiáng)化,骶骨可見(jiàn)低密度區(qū)。CA125:400.30 U/ml(正常值范圍 0-35 U/ml)。為進(jìn)一步明確腫瘤性質(zhì),于2018年12月11日行剖腹探查術(shù),術(shù)中根據(jù)病情決定行腫瘤減滅術(shù),術(shù)后病理(圖4)：(雙側(cè)卵巢)結(jié)合免疫組化染色結(jié)果及形態(tài)學(xué)特征符合小細(xì)胞癌(肺型),脈管內(nèi)見(jiàn)癌浸潤(rùn),結(jié)合病史不能除外肺小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移,請(qǐng)結(jié)合臨床。免疫組化染色結(jié)果:CK(AE1/AE3)(點(diǎn)+)、CgA(-)、Syn(弱+)、CD56(+)、TTF-1(+)、Ki67(陽(yáng)性60%)、PAX-8(-)、ER(-)、PR(-)。復(fù)查CA125:38.20 U/ml。術(shù)后行全身骨掃描：骶骨前緣軟組織占位伴鄰近骶骨受侵破壞。結(jié)合臨床,考慮為骨繼發(fā)惡性腫瘤。根據(jù)病情,針對(duì)骶骨前軟組織影及骶骨破壞部位擬給予姑息性放療,靶區(qū)劑量：50Gy/2Gy/25F,患者拒絕化療。放療后,疼痛明顯緩解,復(fù)查CA125:29.5 U/ml。放療后3周,該患出現(xiàn)左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)腫大,大小約為10.0 cm×5.0 cm,左側(cè)第5肋出現(xiàn)占位性病變,大小約為4.0cm×3.0cm,復(fù)查CA125:52.30 U/ml(正常值范圍0-35 U/ml)。隨后行2周期伊立替康(400 mg,d1,8)聯(lián)合安羅替尼口服(10 mg,d1-14),鎖骨上淋巴結(jié)及肋骨病灶明顯縮小,肉眼不可見(jiàn),觸診腫瘤僅少量殘留,復(fù)查腫瘤標(biāo)志物均為正常。

圖2 同步放化療后胸部CT縱隔窗和肺窗,病灶縮小至1.0 cm×1.9 cm

圖3 卵巢繼發(fā)惡性腫瘤全腹CT增強(qiáng)和平掃

圖4 卵巢繼發(fā)惡性腫瘤術(shù)后病理

2 討論

小細(xì)胞肺癌(SCLC)約占新發(fā)肺癌病例的15%-20%,是肺癌中分化程度最低,惡性程度最高的類(lèi)型[1,2]。初診的SCLC中,60%-70%已為廣泛期[3]。局限期患者中位總生存期(OS)約為15-20個(gè)月,2年和5年生存率分別為20%-40%和10%-20%。廣泛期的中位OS約為8-13個(gè)月,2年和5年生存率分別為5%和1.2%[4]。SCLC易發(fā)生轉(zhuǎn)移,顱腦是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位,其次是對(duì)側(cè)肺部,肝臟、腎上腺及骨轉(zhuǎn)移也很常見(jiàn)[4]。卵巢在SCLC患者中不是常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位,僅有少數(shù)報(bào)道的病例報(bào)告[5]。卵巢繼發(fā)惡性腫瘤占卵巢惡性腫瘤的5%-10%[6],大多數(shù)來(lái)源于女性生殖道其他部位,如對(duì)側(cè)卵巢、子宮體,或來(lái)源于生殖器官以外的部位,通常是胃腸道和乳腺[6,7]。來(lái)源于肺的卵巢繼發(fā)惡性腫瘤總體發(fā)病率較低,卻呈上升趨勢(shì),通常發(fā)生在相對(duì)年輕的女性身上[8],女性吸煙增加可能預(yù)示著未來(lái)女性SCLC患者卵巢轉(zhuǎn)移的增加[9,10]。在目前的研究中,80%的SCLC卵巢轉(zhuǎn)移患者有小細(xì)胞肺癌史或同時(shí)發(fā)生肺和卵巢腫瘤[8]。患者通常表現(xiàn)為腹脹、陰道流血,腫瘤體積較大,多為10 cm的囊實(shí)性包塊[8]。此類(lèi)患者通常預(yù)后較差,大多數(shù)在診斷為卵巢轉(zhuǎn)移后1年內(nèi)死亡。婦科腫瘤的卵巢繼發(fā)惡性腫瘤生存期高于非婦科惡性腫瘤的卵巢繼發(fā)惡性腫瘤,腫瘤切除術(shù)后的5年生存率分別為49%與17%,因此卵巢繼發(fā)惡性的腫瘤減滅術(shù)是有意義的[6]。本例患者壓迫癥狀明顯,術(shù)后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

目前,SCLC患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案仍然是順鉑和依托泊苷。大多數(shù)SCLC患者對(duì)化療非常敏感,初治緩解率高,但80%的局限期患者和幾乎所有的廣泛期患者會(huì)在1年內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展[11],并且復(fù)發(fā)時(shí)具有相對(duì)的耐藥性。二線化療使許多患者獲得明顯緩解,而且緩解程度取決于從最初治療反應(yīng)到復(fù)發(fā)的時(shí)間。治療后<6個(gè)月復(fù)發(fā)的患者首選拓?fù)涮婵?治療后6個(gè)月復(fù)發(fā)的患者推薦原方案。伊立替康、紫杉醇、多西他賽和吉西他濱是早期復(fù)發(fā)耐藥患者的二線治療藥物。伊立替康、多西紫杉醇、吉西他濱、依托泊苷和長(zhǎng)春瑞濱是治療復(fù)發(fā)敏感患者的二線藥物[12]。然而,這些化療藥物對(duì)OS的影響非常有限[13]。眾所周知,靶向藥物是維持治療的最佳選擇,它們的毒性比化療低,而且一般易于使用。因此,近年來(lái)針對(duì)SCLC靶向治療的研究受到關(guān)注,但大多數(shù)結(jié)果都是陰性[13]。靶向治療藥物如受體酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生成抑制劑、Notch信號(hào)通路抑制劑、Hh信號(hào)通路抑制劑、Bcl-2 抑制劑、極光激酶 A 抑制劑的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[14]。

安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的一種口服、新型多靶點(diǎn)小分子受體酪氨酸激酶抑制劑(TKI),可強(qiáng)效抑制VEGFR,PDGFR,FGFR 和 c-Kit 等多個(gè)靶點(diǎn),有抑制腫瘤血管生成及腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用[15,16]。研究表明,安羅替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、軟組織肉瘤、甲狀腺髓樣癌、食管鱗癌、腎癌、結(jié)直腸癌等多種實(shí)體瘤患者有效[17]。研究表明在難治、多線復(fù)發(fā)的SCLC患者中,安羅替尼的PFS提高了3.4個(gè)月,疾病風(fēng)險(xiǎn)降低了81%。此外,安羅替尼治療腦轉(zhuǎn)移的患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了85%。

本例患者治療期間局部進(jìn)展,改變治療方案后局部控制有效,但發(fā)生轉(zhuǎn)移,TKI聯(lián)合手術(shù)、放療及化療,提高局控,緩解癥狀,延長(zhǎng)生存,耐受良好,無(wú)明顯不良反應(yīng)。