樊 沛，付 囡

陜西省銅川市人民醫(yī)院南院，陜西銅川 727100

多數(shù)丙型肝炎患者在就診時已發(fā)展至肝硬化失代償期[1]。多數(shù)失代償期肝硬化患者存在血小板和粒細胞減少、甚至缺乏等問題，而采用抗病毒治療會出現(xiàn)骨髓抑制等不良反應(yīng)，導(dǎo)致機體血小板和粒細胞的數(shù)量急劇減少[2]，故部分丙型肝炎失代償期肝硬化患者因無法耐受而選擇終止抗病毒治療。但有研究報道，對于肝功能穩(wěn)定的丙型肝炎失代償期肝硬化患者，可通過對其脾功能亢進進行治療獲得抗病毒治療的機會[3]。因此，本研究對丙型肝炎失代償期肝硬化脾切除術(shù)后患者給予聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療，分析其療效及對機體血清瘦素和血漿脂多糖連接蛋白水平的影響，從而為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年3月至2017年3月本院收治的丙型肝炎失代償期肝硬化脾切除術(shù)后患者82例，采用隨機數(shù)字表法分為兩組，各41例。對照組男19例、女22例，年齡(55.5±8.4)歲，病程(9.6±2.3)年，Child-Pugh評分(6.9±1.1)分；研究組男18例、女23例，年齡(56.0±8.1)歲，病程(9.7±2.5)年，Child-Pugh評分(6.8±1.2)分。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合丙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)、生化檢查等診斷為失代償期肝硬化者；對本次研究知情并自愿參與者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并乙型肝炎病毒(HBV)和(或)人免疫缺陷病毒(HIV)感染者；伴有嚴(yán)重心、肝、腦、腎疾病者；嚴(yán)重自身免疫性疾病者；對本文所用藥物過敏者；參與本次研究前接受過相關(guān)治療者；嚴(yán)重精神障礙者。

1.3方法 兩組均給予利巴韋林治療，若患者血紅蛋白(Hb)>100 g/L，初始劑量為800 mg/d；若患者Hb≤100 g/L，初始劑量為600 mg/d。在治療過程中，若患者Hb無明顯變化，則可將利巴韋林劑量加至800～1 200 mg/d；若患者的Hb顯著下降，可適當(dāng)減量或停用利巴韋林。對照組給予普通干擾素α-2a，肌肉注射，每次300萬IU，3次/周；研究組給予聚乙二醇干擾素α-2a，皮下注射，每次180 μg，1次/周。兩組治療時間均為48周，治療后均隨訪24周。

1.4觀察指標(biāo) (1)于治療前后，分別取患者靜脈血2 mL，交由本院檢驗科檢測層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸酶(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(CⅣ)等肝纖維化指標(biāo)。(2)于治療前后，分別對患者行丙型肝炎病毒(HCV)-RNA定量檢測，參照《慢性丙型肝炎抗病毒治療專家共識》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對病毒學(xué)應(yīng)答效果進行評價?？焖賾?yīng)答：治療4周后血清HCV-RNA比治療前下降2個數(shù)量級；早期應(yīng)答：治療12周后血清HCV-RNA比治療前下降至少2個數(shù)量級；治療結(jié)束時應(yīng)答：治療結(jié)束時血清HCV-RNA至少下降2個數(shù)量級；持續(xù)應(yīng)答：治療結(jié)束24周后血清中檢測不到HCV-RNA。(3)于治療前后，分別取患者肘靜脈血5 mL，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清瘦素、血漿脂多糖連接蛋白水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組肝纖維化指標(biāo)對比 治療后，兩組HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平顯著降低，且研究組水平更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組肝纖維化指標(biāo)變化情況對比

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與治療后對照組相比，#P<0.05。

2.2兩組病毒學(xué)應(yīng)答效果對比 經(jīng)治療，研究組的早期應(yīng)答率、治療結(jié)束時應(yīng)答率、持續(xù)應(yīng)答率均顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組病毒學(xué)應(yīng)答效果對比[n(%)]

注：與對照組相比，*P<0.05。

2.3兩組血清瘦素和血漿脂多糖連接蛋白水平對比 治療后，兩組血清瘦素和血漿脂多糖連接蛋白水平顯著降低，且研究組水平更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清瘦素和血漿脂多糖連接蛋白水平對比

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與治療后對照組相比，#P<0.05。

3 討 論

相關(guān)研究顯示，丙型肝炎肝硬化患者進入失代償期后，無法進行抗病毒治療，僅可給予對癥治療[4-5]。其最佳治療方案為肝移植，但因肝源稀少、排斥反應(yīng)重、治療費用較高等原因，應(yīng)用受限。近年的研究顯示，部分肝臟合成功能尚可、且以門靜脈高壓為主要表現(xiàn)的失代償期肝硬化患者經(jīng)有效的治療后，可過渡至肝硬化代償期，抓住黃金時期進行抗病毒治療，可有效改善患者的預(yù)后[6]。

失代償期肝硬化患者抗病毒治療的主要目的是抑制肝臟炎癥，阻滯肝纖維化，減緩病情惡化，降低肝癌的發(fā)生率。因此，療效觀察應(yīng)以肝纖維化為依據(jù)[7-8]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組的HA、LN、PCⅢ等肝纖維化指標(biāo)均比治療前顯著降低，且研究組水平更低，表明聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林可更有效減輕丙型肝炎失代償期肝硬化脾切除術(shù)后患者的肝纖維化程度。這主要是由于聚乙二醇干擾素α-2a可與細胞表面的特異性受體結(jié)合，并對相關(guān)的復(fù)雜信號通路進行誘導(dǎo)，激活基因轉(zhuǎn)錄過程，且其可調(diào)節(jié)多種生物效應(yīng)，顯著抑制感染細胞內(nèi)的病毒復(fù)制，阻礙細胞的增殖，從而發(fā)揮抗病毒作用。與普通干擾素α-2a相比，聚乙二醇干擾素α-2a可調(diào)節(jié)患者的免疫功能，從而顯著降低患者的肝纖維化程度[9]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療，研究組的早期應(yīng)答率、治療結(jié)束時應(yīng)答率、持續(xù)應(yīng)答率均顯著高于對照組，表明與普通干擾素α-2a相比，聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎失代償期肝硬化脾切除術(shù)后患者的應(yīng)答效果更好。這主要是由于應(yīng)答效果與干擾素是否長效有關(guān)。聚乙二醇干擾素α-2a是干擾素α-2a與聚乙二醇的有效結(jié)合物，是一種長效的干擾素，其支鏈結(jié)構(gòu)與分子大小影響藥物的吸收、分布及消除。其可在干擾素表面形成屏障，避免干擾素被酶分解，延長干擾素與病毒的接觸時間，同時也增加了藥物的穩(wěn)定性與溶解度，減慢了清除率，可維持機體內(nèi)干擾素的有效血藥濃度。因此，聚乙二醇干擾素α-2a對丙型肝炎失代償期肝硬化脾切除術(shù)后患者的病毒應(yīng)答效果優(yōu)于普通干擾素α-2a，且聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林時，可有效促進聚乙二醇干擾素α-2a持續(xù)應(yīng)答率的上升[7]。

血清瘦素是一種蛋白質(zhì)激素，主要參與機體的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和能量代謝。有報道稱，血清瘦素在肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，可用于慢性肝炎的臨床診斷和療效評估[10]。血漿脂多糖連接蛋白可將脂多糖黏附于T細胞表面分化抗原分子CD14，并以此形成的復(fù)合體，是將脂多糖信號轉(zhuǎn)入細胞并激活非特異性反應(yīng)的關(guān)鍵物質(zhì)。血漿脂多糖連接蛋白水平所反映的腸源性內(nèi)毒素水平升高是導(dǎo)致肝硬化患者肝功能持續(xù)受損的重要原因，可用于判斷患者肝纖維化的嚴(yán)重程度[11]。因此，本文選擇這兩個指標(biāo)用于丙型肝炎失代償期肝硬化脾切除術(shù)后患者的療效判斷。本研究結(jié)果還顯示，治療后，兩組血清瘦素和血漿脂多糖連接蛋白水平均顯著降低，且研究組水平更低，表明聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林可更有效降低丙型肝炎失代償期肝硬化患者的血清瘦素和血漿脂多糖連接蛋白水平。這可能是該藥抑制肝纖維化的作用機制之一。本文未對聚乙二醇干擾素α-2a、利巴韋林與血清瘦素、血漿脂多糖連接蛋白的相關(guān)性進行分析，有待下一步深入研究。

綜上所述，聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎失代償期肝硬化脾切除術(shù)后患者的效果顯著，該方法可有效抑制肝纖維化進程，改善患者的血清瘦素和血漿脂多糖連接蛋白水平，臨床應(yīng)用效果顯著。