董紹臣，于鴻敏，趙冬梅，喬 華

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不可逆性，進行性氣流受限為特征的疾病，與肺組織對外界環(huán)境中的有害氣體及顆粒的異常炎性反應有關。COPD的肺內炎性反應主要以中性粒細胞，CD8+T淋巴細胞及肺泡巨噬細胞介導為主，通過釋放如白三烯B4、IL-8、TNF-α等炎性介質,導致肺組織結構破壞，并促進中性粒細胞炎性反應發(fā)生，反復作用肺組織及氣道，引起肺氣腫及通氣功能障礙[1]。到2020年COPD將成為世界第三位死因疾病。嗜酸性粒細胞(Eosnophils，EOS)是白細胞分類之一，是血常規(guī)的常用指標之一，主要參與機體過敏反應及對寄生蟲的免疫反應。有研究報道，嗜酸性粒細胞在部分COPD患者氣道炎性反應中起重要作用[2]。臨床上常有COPD與哮喘合并存在，可能是嗜酸性粒細胞和中性粒細胞共同介導的重疊氣道炎性反應有關[3]。本研究通過對COPD急性加重期患者血嗜酸性粒細胞是否增高并對激素治療反應進行觀察，以評價血嗜酸性粒細胞對于激素治療的指導價值。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2016-01至2017-10我院呼吸科住院的COPD急性加重期患者224例，男132例，女92例，平均(67.8±7.3)歲。入選標準：(1)符合我國COPD診治指南(2013年修訂版)[6]；(2)COPD急性加重期；(3)呼吸道癥狀超過日常變異范圍，并持續(xù)惡化，需改變藥物治療方案。短期內咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多(膿性或黏液膿性痰)，并伴有發(fā)熱等炎性反應。排除標準：(1)支氣管哮喘、活動性肺結核、彌漫性泛細支氣管炎；(2)肺惡性腫瘤，過敏性疾?。?3)外周血嗜酸性粒細胞增高性疾病，嚴重心血管疾病、自身免疫性疾病、嚴重肝腎功能不全及全身性疾病者。收集患者性別、年齡、合并癥、CAT評分等一般資料。

1.2 方法

1.2.1 外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)檢測 清晨抽取患者靜脈血2 ml，放置BD EDTA靜脈真空一次性血常規(guī)采血管中，然后在2 h內應用邁瑞B(yǎng)C-6900全自動血細胞分析儀(由我院檢驗科測定)進行檢測分析，記錄每位患者外周血嗜酸性粒細胞比率。

1.2.2 肺功能檢測 所有患者均使用德國MS-DIFFUSION耶格(Jaeger)肺功能儀進行肺功能檢測，由我院肺功能室專業(yè)技師完成。檢測前錄入患者年齡、身高和體重等生理參數(shù)，測定并記錄患者的用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)，得出1秒率(FEV1/FVC%)、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%占預計值)。常規(guī)肺功能檢測后，患者吸入定量萬托林氣霧劑400 ug，休息 15 min后再次進行上述指標測定。

1.2.3 動脈血氣分析測定 抽取患者橈動脈或肱動脈血 2 ml，采用OPTI CCA血氣分析儀進行檢測，30 min內將待檢測樣品放入動脈血氣分析儀，測定動脈血氧分壓(PaO2)和動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)。

1.2.4 一氧化氮呼氣試驗(FENO) 應用納庫倫NO分析儀進行檢測?；颊呤紫缺M力呼出肺內氣體后含住過濾器，用力吸氣5 s，囑患者以平穩(wěn)的氣流速度(50 ml/s)將肺內氣體排出，維持10 s，90 s后讀取數(shù)值。

1.3 分組及監(jiān)測指標 入選合格患者，根據(jù)血嗜酸性粒細胞測定值，根據(jù)文獻[5，6]，將血EOS界值定為2%，EOS%≥2%為EOS增高，EOS%<2%為EOS正常，根據(jù)EOS是否增高分為EOS增高組及EOS正常組，再根據(jù)是否應用激素治療，分為激素治療組和非激素治療組。1組：血EOS增高激素治療組；2組：血EOS正常激素治療組；3組：血EOS增高非激素治療組；4組：血EOS正常非激素治療組。所有入選患者治療前完善血常規(guī)，血氣分析，肺功能，一氧化氮呼氣試驗，CAT評分。給予吸氧，抗炎，平喘、化痰等一般治療。激素治療組給予甲強龍40 mg， 1次/d,靜滴5 d； 布地奈德2 mg，3次/d,霧化吸入7 d,出院后改為布地奈德福莫特羅160 μg, 2次/d,霧化吸入繼續(xù)治療。非激素治療組不應用激素治療。經上述治療后1周復查4組患者EOS%，F(xiàn)ENO數(shù)值及評估CAT評分；記錄每位患者的住院時間，進一步計算各組平均住院時間；對4組患者出院3個月后進行電話隨訪，計算4組患者再住院率。

2 結 果

2.1 一般情況對比 4組患者年齡、性別、肺功能、血氣分析、白細胞總數(shù)、血紅蛋白及血小板進行統(tǒng)計學分析比較，差異無統(tǒng)計學意義，(P>0.05，表1)，具有可比性。

2.2 治療前后FENO,住院時間、CAT評分及血EOS比率對比 (1)4組FENO治療前后數(shù)據(jù)對比，治療前1組、3組FENO 水平均高于2組、4組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，1組與3組、2組與4組FENO水平相近，差異無統(tǒng)計學意義。治療后1組FENO下降明顯，與其他3組對比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。(2)CAT評分： 4組患者治療后CAT評分均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)；但1組較其他3組下降更明顯(P<0.05)。其余3組治療后 CAT 評分值組間比較差異無統(tǒng)計學意義。(3)血EOS比率：治療前1組、3組EOS水平均高于2組、4組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療后1組EOS水平明顯低于其他3組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(4)住院時間3個月再住院率：4組患者住院時間對比，1組住院時間明顯短于其他3組，且隨訪3個月再住院率，1組也明顯低于其他3組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

項目1組(n=45)2組(n=40)3組(n=60)4組(n=79)P年齡(歲)68±7.267±6.568±7.867±7.20.36性別 男(n;%)28(62.2)24(60.0)36(60.0)44(55.7)0.30合并癥 冠心病(n;%)15(33.3)16(40.0)24(40.0)29(36.8)0.43 高血壓(n;%)12(25.0)8(20.0)15(26.7)19(26.3)0.15 糖尿病(n;%)32(66.7)24(60.0)36(60.0)48(63.2)0.12肺功能 FEV1/FCV(%)53.2±5.655.3±3.456.2±4.552.8±5.60.24 FEV1(%)57.4±3.856.8±4.257.5±4.556.2±3.80.12血氣分析 PH7.34±1.17.36±1.27.39±1.37.41±1.80.08 PCO2(mmHg)53.5±7.652.8±6.953.8±5.955.3±7.20.21 PO2(mmHg)67.5±8.968.1±7.269.2±8.665.9±5.80.14血分析 WBC(109/L)7.9±4.78.1±5.37.9±3.88.5±5.70.25 HB(g/L)132±12.6128±14.7131±10.5125±11.50.13 PLT(109/L)145±21.2148±19.9154±18.9147±20.40.65

注：FEV1/FVC： 1秒率占肺功能比值；FEV1% ：1秒率占預計值比；PCO2：二氧化碳分壓；PO2：氧分壓；WBC：白細胞總數(shù)；HB：血紅蛋白；PLT ：血小板。1組：血EOS增高激素治療組；2組：血EOS正常激素治療組；3組：血EOS增高非激素治療組；4組：血EOS正常非激素治療組。

組別 FeNO(ppb)治療前治療后住院時間(d)CAT評分治療前治療后血EOS(%)治療前治療后1組68.1±28.632.0±15.3①②7.5±1.3②32.0±3.022.4±1.1①②6.1±3.2 2.6±1.1①②2組41.0±10.538.±12.2①10.5±1.831.4±4.127.4±2.1①0.9±0.10.6±0.2①3組69.0±12.562.2±10.3①9.8±1.233.3±2.229.2±2.4①6.7±2.86.3±2.34①4組35.3±11.232.1±10.5①12.3±1.532.1±2.028.1±1.0①0.8±0.20.8±0.1①

注：FENO： 呼出氣一氧化氮測定；EOS： 血嗜酸性粒細胞。1組：血EOS增高激素治療組；2組：血EOS正常激素治療組；3組：血EOS增高非激素治療組；4組：血EOS正常非激素治療組。與治療前比較，①P<0.05；與其他3組對比，②P<0.05

2.3 3個月再住院率 隨訪3個月，4組再住院率分別為，4例(8.3%)，16例(40.0%)，32例(53.3%)，33例(42.1%)，1組再住院率最低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討 論

COPD是一種以進行性、不可逆氣流受限為特征的可防可治的疾病，但發(fā)病率、致殘率及病死率都較高。慢性炎性反應、蛋白酶抗蛋白酶失衡及氧化應激是COPD發(fā)病的三個關鍵環(huán)節(jié)，三者相互作用形成COPD的典型病理改變。參與炎性反應的巨噬細胞，T淋巴細胞，中性粒細胞，嗜酸性粒細胞和B淋巴細胞，激活的炎性反應細胞釋放多種炎性介質，其中包括白三烯B4，白介素-8，INF-α，白介素-6及轉化生長因子β等，這些炎性介質可以破壞肺的結構和(或)促進中性粒細胞炎性反應，從而引起黏液高分泌導致COPD、纖毛運動功能失調、小氣道的反復炎性反應、纖維化及管腔內滲出、氣流受限和氣體陷閉，從而導致肺過度充氣、氣體交換異常、肺動脈高壓和肺心病。因此，炎性細胞及其分泌的炎性介質在COPD的行程過程中其重要作用。

既往研究顯示，在COPD患者的氣道活檢中發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞明顯升高及肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞活性增強等改變[8,9]，也提示嗜酸性粒細胞在COPD的發(fā)病過程中具有重要作用。嗜酸性粒細胞作為白細胞亞類的一種，其起源于骨髓造血干細胞，經過單向嗜酸性祖細胞階段，在相關生成素誘導下逐步分化，因胞質內充滿粗大的是酸性顆粒，所以稱為嗜酸性粒細胞，是血分析的一個重要指標。近年來國內外研究顯示嗜酸性粒細胞升高的COPD患者，對糖皮質激素治療反應敏感，可以顯著減少COPD患者急性加重次數(shù)，并可以明顯縮短住院時間，且嗜酸性粒細胞可以作為判斷COPD預后的一種生物學指標[10，11]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，合并高嗜酸性粒細胞的COPD患者對ICS/LABA治療效果明顯優(yōu)于嗜酸性粒細胞正常的COPD患者[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，在4組COPD急性加重期的患者中，其性別構成比、年齡、血氣分析、肺功能及并發(fā)癥等一般資料方面無統(tǒng)計學差異，具有可比性。根據(jù)患者外周血嗜酸性粒細胞升高與否及是否激素治療進行分組后，觀察4組對是否應用激素治療的反應，第1組及第3組均為EOS增高組，而且EOS升高組的FENO的水平明顯高于EOS正常組，也提示EOS增高組患者氣道炎性反應以嗜酸性粒細胞為主。通過對4組患者不同的治療后觀察，發(fā)現(xiàn)1組無論是近期CAT評分，還是治療后EOS計數(shù)，均較其余3組明顯下降。并且1組住院時間及遠期3個月的再住院率均明顯低于其他3組。而第2組及第4組均為EOS正常組，發(fā)現(xiàn)加用激素治療效果并不顯著，也說明EOS正常的患者對激素治療反應差。以上觀察結果顯示EOS計數(shù)在COPD急性加重期指導激素治療方面均有一定意義。

綜上所述，嗜酸性粒細胞作為血分析的常用指標之一，具有檢測方便，價格低廉等優(yōu)點，便于在基層醫(yī)院開展。本研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細胞在COPD治療方面具有一定的指導價值，可以用于指導激素應用，因此，嗜酸性粒細胞在COPD個體化治療方面具有較高的應用價值。但本研究樣本量較小，存在一定的局限性，以后將擴大樣本量進一步研究證實嗜酸性粒細胞在COPD治療中的指導價值。