腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)蛋白（tumor necrosis factor- like weak inducer of apoptosis，TWEAK）是腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）超家族細(xì)胞因子成員，主要由體內(nèi)單核（巨噬）細(xì)胞分泌產(chǎn)生。TWEAK是一種多功能細(xì)胞因子，通過作用唯一受體成纖維細(xì)胞生長因子14（fibroblast growth factor-inducible 14，F(xiàn)n14）調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、遷移和血管生成等多種生命活動，并參與調(diào)控機體的炎癥反應(yīng)。干細(xì)胞是在生物個體發(fā)育過程中存在于各組織中未成熟或未分化的原始細(xì)胞，具有自我更新與多向分化潛能，按其分化的能力可分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和專能干細(xì)胞。其中未分化的多能或?qū)Ｄ芨杉?xì)胞又稱為祖細(xì)胞。近年研究表明，TWEAK/Fn14信號可以調(diào)節(jié)多種干細(xì)胞的增殖與分化，參與成熟個體肝再生、肌肉生成和神經(jīng)再生等生理及病理過程。近年TWEAK/Fn14信號調(diào)控干細(xì)胞有較多報道。本文對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

一、TWEAK/Fn14信號的基本結(jié)構(gòu)與信號通路

TWEAK 結(jié)構(gòu)高度保守，人、鼠TWEAK的胞外受體結(jié)合區(qū)具有93﹪的同源性。TWEAK是由249個氨基酸組成的Ⅱ型跨膜蛋白，可裂解形成可溶性TWEAK（soluble TWEAK，sTWEAK）而發(fā)揮更強大的生物活性[1]。TWEAK胞外區(qū)C 端通過β-折疊構(gòu)成三聚體，三聚體亞基之間形成溝槽為受體結(jié)合區(qū)?？缒^(qū)通過柄狀結(jié)構(gòu)與受體結(jié)合區(qū)相連，柄狀結(jié)構(gòu)含有較多堿性氨基酸，可能對蛋白水解反應(yīng)敏感。Fn14是Ⅰ型跨膜蛋白，胞外區(qū)有一富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域與TWEAK的結(jié)合密切相關(guān)，胞質(zhì)尾部含有腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TNF receptor associated factor，TRAF）結(jié)合位點。體內(nèi)多種組織器官可檢測到TWEAK 與Fn14的表達(dá)，如心臟、腎臟、肝、腦和皮膚組織等[2]。在生理條件下，TWEAK和Fn14的表達(dá)水平相對較低，當(dāng)組織損傷及炎性反應(yīng)時，TWEAK和Fn14的表達(dá)明顯上調(diào)[3]。

TWEAK 與其受體Fn14 特異性結(jié)合可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、遷移、死亡[4-6]和血管生成[7]等多種生命活動，并刺激細(xì)胞表達(dá)多種促炎細(xì)胞因子參與調(diào)控機體的炎癥反應(yīng)[8]。目前認(rèn)為TRAF 途徑與核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）途徑是TWEAK/Fn14信號轉(zhuǎn)導(dǎo)兩個最主要的下游通路。TRAF是一類重要的銜接分子，可與Fn14 胞質(zhì)尾部結(jié)合的有TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF5，其中TRAF2可與細(xì)胞凋亡抑制蛋白1（cellular inhibitor of apoptosis protein1，cIAP1）形 成cIAP1-TRAF2 復(fù) 合 物，在Fn14 激活后被招募。cIAP1 可以增強細(xì)胞對TNF-α的敏感性[9]。TWEAK 與TNF-α協(xié)同作用可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和凋亡兩種截然不同的命運，這取決于細(xì)胞膜表面腫瘤壞死因子受體（TNF receptor，TNFR）的亞型[10]。特定炎癥微環(huán)境改變細(xì)胞的TNFR表達(dá)譜，F(xiàn)n14-TRAF2-TNFR1信號軸誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，F(xiàn)n14-TRAF2-TNFR2信號軸則激活NF-κB信號通路，活化的NF-κB 轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，作用于相應(yīng)的功能元件發(fā)揮促細(xì)胞增殖[11]在內(nèi)多種生物學(xué)效應(yīng)（圖1）。亦有報道稱，TWEAK/Fn14信號可激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信號通路。哺乳動物細(xì)胞中MAPK 亞族主要包括細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK），c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38 MAPK。如，TWEAK 可增加人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中磷酸化的ERK和JNK 水平，TWEAK作用于C2C12 肌管可誘導(dǎo)ERK、p38和JNK的磷酸化。此外，TWEAK 作用于人真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞并激活ERK、p38和JNK信號通路，可增加E-選擇素和細(xì)胞間黏附分子-1的產(chǎn)生，從而促進(jìn)血管炎的發(fā)生發(fā)展[12]。

圖1 Fn14-TRAF2-TNFR信號軸調(diào)控細(xì)胞增殖與凋亡

二、TWEAK/Fn14信號促進(jìn)肝干細(xì)胞增殖

肝細(xì)胞是組成肝臟最主要的一類細(xì)胞，它更新緩慢，日常增殖活動較少。但當(dāng)肝臟受到急性損傷時，肝細(xì)胞可以迅速進(jìn)入細(xì)胞周期活躍分裂促進(jìn)肝組織再生。慢性肝臟損傷時，肝細(xì)胞反復(fù)破壞導(dǎo)致其再生能力受到不同程度的損害，此時肝干細(xì)胞被激活，它可以大量增殖并遷移至實質(zhì)組織分化成肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞，這對慢性肝臟損傷的修復(fù)具有重要的意義[13]。肝干細(xì)胞定位于肝板和膽管交界的Hering管的肝細(xì)胞巢中，具有高核質(zhì)比的特征。在這個特殊的區(qū)域，肝干細(xì)胞靠近新生的肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞，而且很多體外實驗也證明了它可以向肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞分化，表達(dá)它們特有的標(biāo)志物，如甲胎蛋白、細(xì)胞角蛋白18[14]。已知一些細(xì)胞因子可以參與調(diào)節(jié)此過程，如肝細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等，但它們同時也可促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖而非選擇性作用于肝干細(xì)胞[15]。

2005年，Jakubowski 等[16]發(fā) 布的研 究 結(jié) 果表 明，TWEAK 可選擇性地促進(jìn)肝干細(xì)胞的分裂。在轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟內(nèi)，外源性TWEAK 可顯著增強肝干細(xì)胞的增殖活動，肝干細(xì)胞與肝細(xì)胞均可表達(dá)Fn14，TWEAK 卻沒有促進(jìn)肝細(xì)胞分裂。新生個體肝臟高表達(dá)Fn14蛋白，成熟個體肝臟表達(dá)很少，只有在損傷或修復(fù)時才升高。二乙基二硫代氨基甲酸鈉（diethyldithiocarbamate，DDC）誘導(dǎo)化學(xué)損傷小鼠肝臟模型中，使用TWEAK 特異性抗體可減少約35﹪肝干細(xì)胞的增殖，與DDC 誘導(dǎo)的Fn14 基因敲除小鼠中肝干細(xì)胞增殖減少的比例大致相同?；赥WEAK在體內(nèi)分布的特性推測該模型中內(nèi)源性TWEAK 來源于肝血竇腔內(nèi)的庫普弗細(xì)胞或炎性浸潤的巨噬細(xì)胞。使用TWEAK 抗體與缺乏Fn14表達(dá)都沒有完全抑制肝干細(xì)胞的分裂，表明亦有其他信號通路參與調(diào)節(jié)。建立小鼠肝部分切除模型，肝組織Fn14表達(dá)水平升高，檢測到肝干細(xì)胞增殖水平升高。Fn14 基因敲除小鼠肝部分切除后，肝干細(xì)胞增殖活動受到抑制[17]。Tirnitz- Parker 等[18]體外分離培養(yǎng)肝干細(xì)胞，加入重組人TWEAK 后活化NF-κB的含量升高，MTT 法顯示TWEAK 劑量依賴以及時間依賴性地促進(jìn)肝干細(xì)胞的增殖。向肝干細(xì)胞已被激活的小鼠體內(nèi)注射重組人TWEAK 作為實驗組，注射安慰劑作為對照組，原位檢測細(xì)胞的增殖能力。24 h 后，實驗組較對照組肝干細(xì)胞的數(shù)目增加了兩倍，而在任意時間實驗組肝細(xì)胞的增殖活動較對照組都無顯著差別。綜上，TWEAK/Fn14信號激活NF-κB信號通路促進(jìn)肝干細(xì)胞增殖。

三、TWEAK/Fn14信號促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元在個體出生后不久就喪失了再生的能力，直到1992年，Reynolds 等[19]首次從成年大鼠紋狀體中分離得到神經(jīng)干細(xì)胞，創(chuàng)造性地建立了體外培養(yǎng)成年哺乳動物神經(jīng)干細(xì)胞的方法，將人們帶出“神經(jīng)細(xì)胞不具有新生能力”的誤區(qū)。神經(jīng)干細(xì)胞存在于發(fā)育和成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)[20]，神經(jīng)再生的過程發(fā)生在成熟個體側(cè)腦室的腦室下區(qū)與海馬齒狀回的顆粒下層[21]，具有自我更新和多向分化潛能的神經(jīng)干細(xì)胞可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞[22]。神經(jīng)干細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和再生過程中重要組成部分，對于神經(jīng)組織遭受損傷或疾病時維持成體細(xì)胞的數(shù)量起著至關(guān)重要的作用[23]。

在腦組織中可以檢測到TWEAK的表達(dá)，嚴(yán)重顱腦損傷與腦缺血梗死中TWEAK及其受體Fn14的表達(dá)明顯上調(diào)，故推測TWEAK 與腦組織修復(fù)的過程有關(guān)[24-25]。Scholzke等[26]進(jìn)行了TWEAK 干預(yù)神經(jīng)干細(xì)胞增殖與分化效應(yīng)的研究，結(jié)果顯示，TWEAK 作用于成年大鼠腦室下區(qū)后，檢測到5-溴脫氧尿嘧啶核苷數(shù)量減少這是一種能夠在細(xì)胞增殖時期代替胸腺嘧啶滲入正在復(fù)制的DNA 分子的核苷類似物，表明神經(jīng)干細(xì)胞增殖減少。使用選擇性NF-κB 途徑抑制劑Sc-514 封鎖NF-κB信號可改善神經(jīng)干細(xì)胞的增殖活動，驗證了TWEAK 通過激活NF-κB 途徑干預(yù)神經(jīng)干細(xì)胞的功能狀態(tài)。為檢驗神經(jīng)干細(xì)胞增殖減少是否伴隨分化的進(jìn)行，Marion 使用抗神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)志物nestin的抗體與抗未成熟神經(jīng)元標(biāo)志物TUJ1的抗體對成年大鼠腦室下區(qū)神經(jīng)組織進(jìn)行免疫熒光染色。TWEAK 作用后，表達(dá)nestin細(xì)胞的數(shù)量未發(fā)生明顯改變，而表達(dá)TUJ1細(xì)胞的數(shù)量顯著增加。Hes1是前神經(jīng)元堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子家族中的成員，可抑制神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化，使細(xì)胞保持未成熟增殖狀態(tài)，其表達(dá)受到NF-κB信號通路調(diào)節(jié)。使用RT-PCR 技術(shù)檢測TWEAK 作用下Hes1mRNA表達(dá)水平，24 h 后，可檢測到Hes1mRNA表達(dá)水平較前顯著下降。故TWEAK 可降低Hes1的表達(dá)，從而誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化。Fn14 基因敲除成年小鼠中，腦室下區(qū)神經(jīng)組織再生較野生型小鼠明顯減少，進(jìn)一步證實了TWEAK 通過作用于膜受體Fn14促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化，從而增強成熟個體腦室下區(qū)神經(jīng)組織修復(fù)和再生。目前尚未有TWEAK/Fn14信號調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞向星形膠質(zhì)細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞分化的相關(guān)報道。

四、TWEAK/Fn14信號雙向調(diào)控成肌細(xì)胞

骨骼肌細(xì)胞又稱肌纖維，是由成百上千個單核的祖細(xì)胞融合而成的長圓柱形多核細(xì)胞。哺乳動物的骨骼肌一生中都能保持強大的再生能力，很大程度上是由于一種稱為“肌衛(wèi)星細(xì)胞”的干細(xì)胞[27-28]。肌衛(wèi)星細(xì)胞形狀扁平有突起，存在于包裹每根肌肉纖維的層粘連蛋白鞘中，在成年機體的骨骼肌中，肌衛(wèi)星細(xì)胞含量較少，大約占1﹪～4﹪[29]。正常情況下，肌衛(wèi)星細(xì)胞保持靜止，當(dāng)肌肉損傷時則被激活進(jìn)入細(xì)胞周期，轉(zhuǎn)化為可以快速分裂增殖的祖細(xì)胞——成肌細(xì)胞。經(jīng)過數(shù)輪增殖后，成肌細(xì)胞進(jìn)入高度協(xié)調(diào)的分化過程，逐漸具備成熟肌細(xì)胞的生理生化特性，并互相融合形成新的多核肌纖維[30]。肌衛(wèi)星細(xì)胞與成肌細(xì)胞在肌肉再生過程中起著至關(guān)重要的作用，其中的分子調(diào)節(jié)機制與信號傳導(dǎo)通路相關(guān)研究具有重要的意義。

既往研究結(jié)果表明，TWEAK-NF-κB信號軸具有與肌肉損傷和修復(fù)相關(guān)的重要功能[31-32]。NF-κB 最初作為B 淋巴細(xì)胞中免疫球蛋白κ 輕鏈基因轉(zhuǎn)錄所需的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子被發(fā)現(xiàn)，后來證明NF-κB 幾乎存在于所有細(xì)胞，廣泛參與機體組織損傷、防御反應(yīng)、細(xì)胞分化和凋亡等，其活化途徑包括經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑[33]。TWEAK 結(jié)合Fn14 可激活NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，高濃度sTWEAK 既可以介導(dǎo)經(jīng)典NF-κB 途徑也可以介導(dǎo)非經(jīng)典NF-κB 途徑，低濃度sTWEAK 優(yōu)先激活非經(jīng)典NF-κB 途徑[34]。有研究表明上述兩種途徑同時在小鼠成肌細(xì)胞株C2C12細(xì)胞增殖與分化過程中被激活，但在肌組織再生的過程中卻發(fā)揮截然不同的作用。經(jīng)典NF-κB 途徑促進(jìn)成肌細(xì)胞分裂而抑制其分化為成熟肌細(xì)胞[35-36]，而非經(jīng)典NF-κB 途徑則可增加成肌細(xì)胞融合促使生成多核肌纖維以恢復(fù)肌組織的完整性并提高其抗壓能力[37]。故生理狀態(tài)下低水平TWEAK 加速肌組織的再生，高水平TWEAK 則可抑制肌組織的修復(fù)而導(dǎo)致不良結(jié)局的發(fā)生，使用TWEAK 特異性抗體或抑制劑可改善上述情況。綜上所述，TWEAK/Fn14信號雙向調(diào)控成肌細(xì)胞的功能，為肌肉損傷與肌肉疾病治療的研究提供了新的方向。

五、TWEAK/Fn14信號調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞增殖與分化

間充質(zhì)干細(xì)胞主要存在于結(jié)締組織和器官間質(zhì)中，以骨髓組織中含量最為豐富。在特定的誘導(dǎo)條件下，間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為脂肪、軟骨、骨、肌肉、肌腱和關(guān)節(jié)等多種組織細(xì)胞[38-39]。間充質(zhì)干細(xì)胞增殖情況是由周圍微環(huán)境所調(diào)控的，研究在體外促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞增殖的條件，特別是各種細(xì)胞因子對其作用，是目前研究的熱點。

體外分離培養(yǎng)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，使用抗Fn14 單克隆抗體ITEM-4 顯示Fn14在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)。為檢驗骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是否為TWEAK 反應(yīng)性細(xì)胞，Girgenrath 等[40]檢測了TWEAK 作用于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后NF-κB的活化情況。細(xì)胞裂解液中活化p65 含量明顯升高證實了TWEAK 可作用于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞并激活NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。TWEAK 還上調(diào)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞一些基因的表達(dá)，如周期蛋白依賴性激酶1、細(xì)胞周期蛋白A2 以及細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1 等，表明TWEAK/Fn14信號很可能參與調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的功能狀態(tài)。全骨髓貼壁培養(yǎng)法分離純化大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，用腺病毒載體Ad5CMV-TWEAK 轉(zhuǎn)染TWEAK 基因，大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)并分泌TWEAK 刺激其自身，細(xì)胞計數(shù)繪制的生長曲線顯示骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖活動增強。上述實驗結(jié)果表明，TWEAK/Fn14信號激活NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖[41]。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在將要形成骨的部位先分化為骨祖細(xì)胞，進(jìn)而分化為成骨細(xì)胞，后者分泌類骨質(zhì)，并被包埋其中成為骨細(xì)胞。Vincent 等[42]研究結(jié)果表明，TWEAK/Fn14信號可抑制源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨細(xì)胞向骨細(xì)胞分化。TWEAK 抑制成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子RUNX2和Osterix的生成，下調(diào)成骨作用相關(guān)基因表達(dá)，并誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化抑制劑，骨硬化蛋白的生成，從而抑制成骨細(xì)胞分化為骨細(xì)胞，減少骨組織的生成。此外，在即將形成軟骨的部位，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖并依次分化為骨祖細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。Girgenrath 等[40]在體外培養(yǎng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的實驗過程中發(fā)現(xiàn)，TWEAK的表達(dá)可能抑制源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成軟骨細(xì)胞向軟骨細(xì)胞的終末分化，進(jìn)而干預(yù)軟骨組織的生成與修復(fù)。

除骨髓外，臍帶血、外周血和脂肪等組織中也含有間充質(zhì)干細(xì)胞，其中存在于脂肪組織中的間充質(zhì)干細(xì)胞因取材容易、不涉及倫理問題、便于自體移植和患者易接受等特點，日益受到研究者的重視。Alexaki 等[43]使用吸脂術(shù)獲取人體腹部與臀部皮下脂肪組織，分離純化脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞，免疫熒光染色顯示TWEAK在脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞內(nèi)少量分布，F(xiàn)n14在脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞膜表面密集分布。體外培養(yǎng)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞并誘導(dǎo)其分化，隨著成脂過程的進(jìn)行，脂蛋白脂肪酶與過氧化物酶體增殖物激活受體γ表達(dá)水平逐漸升高。2 周后，油紅O 染色顯示脂肪組織生成。新生的脂肪細(xì)胞中，TWEAK的表達(dá)略有增加，而Fn14的表達(dá)顯著下降，故推測在脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞成脂分化的過程中，TWEAK/Fn14信號可能具有一定的抑制作用。故向未分化的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞加入重組人TWEAK 進(jìn)行培養(yǎng)，檢測到脂肪細(xì)胞生成受到明顯抑制，當(dāng)TWEAK 濃度為25 ng/ml 時，抑制作用達(dá)到最大，證實了TWEAK/Fn14信號抑制脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，但具體激活何種信號機制有待進(jìn)一步研究。

綜上，TWEAK/Fn14信號通過激活NF-κB信號通路促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖，抑制源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨細(xì)胞以及成軟骨細(xì)胞向骨細(xì)胞與軟骨細(xì)胞分化，并可抑制脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化。

六、TWEAK/Fn14信號可能調(diào)控皮膚干細(xì)胞的作用

皮膚干細(xì)胞是一類存在于皮膚中的成體干細(xì)胞，始于胚胎發(fā)育階段，并保持增殖分化潛能直至成年。近年來，隨著對皮膚干細(xì)胞研究的不斷深入，人們已經(jīng)能夠在體外分離純化、鑒別、擴增和培養(yǎng)多種皮膚干細(xì)胞，其中包括位于表皮基底層的表皮干細(xì)胞以及毛囊Bulge 區(qū)的毛囊干細(xì)胞等[44]。表皮干細(xì)胞維持日常表皮的更新，毛囊干細(xì)胞主要維持毛囊的周期性生長，在組織損傷時可轉(zhuǎn)化為表皮細(xì)胞及皮脂腺細(xì)胞[45]。皮膚干細(xì)胞對于皮膚穩(wěn)態(tài)的維持具有重要的作用。在創(chuàng)傷愈合過程中，表皮干細(xì)胞和毛囊干細(xì)胞增殖分化，逐漸遷移至創(chuàng)傷區(qū)域，促進(jìn)損傷組織的修復(fù)[46]。

皮膚干細(xì)胞的生長分化受各種信號分子的動態(tài)調(diào)控。研究結(jié)果表明，F(xiàn)n14在多種皮膚固有細(xì)胞中廣泛表達(dá)，包括角質(zhì)形成細(xì)胞、微血管內(nèi)皮細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞[2]。正常角質(zhì)形成細(xì)胞中TNFR1 占主導(dǎo)地位，炎性條件下TNFR1/ TNFR2 比例發(fā)生改變[47]，TWEAK 與TNF-α協(xié)同作用誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)促炎細(xì)胞因子與趨化因子如白介素6、調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌細(xì)胞因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[48]，并增強生存素和cIAP2的合成[49]促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。TWEAK 可上調(diào)成纖維細(xì)胞生長因子-2促進(jìn)真皮成纖維細(xì)胞增殖、合成膠原。成纖維細(xì)胞能夠分泌角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子，后者刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和遷移而促進(jìn)損傷組織再上皮化[50]。TWEAK 還上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子A的表達(dá)，促進(jìn)血管通透性增加、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成[3]。綜上所述，TWEAK/Fn14信號通路通過促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和遷移、增強皮膚炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管生成、膠原合成以加速創(chuàng)面的修復(fù)。目前尚未有學(xué)者研究TWEAK/Fn14信號在皮膚干細(xì)胞增殖與分化過程中的作用，TWEAK是否可以直接作用于皮膚干細(xì)胞來參與損傷組織再上皮化和纖維化，其真實性及具體作用機制有待進(jìn)一步研究證明（表1）。

表1 TWEAK/Fn14信號對干細(xì)胞的調(diào)控作用

綜上所述，TWEAK 通過作用唯一受體Fn14 可調(diào)控多種干細(xì)胞增殖與分化的過程。根據(jù)干細(xì)胞種類和來源的不同，TWEAK/Fn14信號發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)。既往研究結(jié)果表明，TWEAK/Fn14信號激活NF-κB信號通路促進(jìn)肝干細(xì)胞增殖、腦室下區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化。TWEAK/Fn14信號激活經(jīng)典NF-κB 途徑促進(jìn)成肌細(xì)胞增殖而抑制其分化，激活NF-κB 非經(jīng)典途徑促進(jìn)成肌細(xì)胞融合形成肌纖維。TWEAK/Fn14信號激活NF-κB信號通路促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖，并可抑制脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞成脂分化。TWEAK/Fn14信號還可能參與調(diào)節(jié)皮膚干細(xì)胞的功能狀態(tài)。未來TWEAK/Fn14信號調(diào)控干細(xì)胞增殖與分化的研究將不僅局限于上述類型的干細(xì)胞，造血干細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞等更多種類干細(xì)胞受TWEAK/Fn14信號調(diào)控的相關(guān)研究即將開展，這無論是對疾病發(fā)生機制等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，還是對器官移植、組織工程等臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，都具有深遠(yuǎn)的理論意義和重大的實踐應(yīng)用價值。