劉朝寧 黃琪 高劍波△ 馬美剛 龔馳 何敏 劉欽泉 莫貴 吳原

焦慮、抑郁是癲癇較常見的共病，基于人群的研究結(jié)果顯示成人癲癇患者共病焦慮抑郁的可能性是普通人群的2.0～4.2倍[1-3]。癲癇發(fā)作時大腦活動與正常狀態(tài)下神經(jīng)元放電模式有明顯區(qū)別[4]，我們常常通過觀察腦電圖的波形、頻率與振幅等線性特征識別癇性發(fā)作信號。然而，這些線性特征中可能包含一些人類肉眼難以識別的細(xì)微異常信息，目前尚不能從腦電圖中直觀有效地識別癲癇共病焦慮抑郁的患者。腦電信號通常是復(fù)雜、非線性和不平穩(wěn)的。之前的研究已經(jīng)證明非線性參數(shù)能夠表征腦電圖的復(fù)雜性[5]。分形分析是非線性分析的一個重要手段，與傳統(tǒng)的線性方法相比，可通過分形分析計(jì)算Hurst指數(shù)以解決非線性系統(tǒng)的問題。Hurst指數(shù)(Hurst exponent)是一種廣泛應(yīng)用于評價分?jǐn)?shù)布朗噪聲 （分形高斯過程產(chǎn)生的時間序列）的自相似性和相關(guān)性的指標(biāo)，已成功地用于評估腦電圖的自相似性和相關(guān)性[6]。在腦電圖時間序列分析中，可采用Hurst指數(shù)來表征腦電圖的非平穩(wěn)行為。Hurst指數(shù)的應(yīng)用已被證實(shí)能夠準(zhǔn)確地識別癲癇發(fā)作時的腦電信號[7]，而其在癲癇共病焦慮抑郁的發(fā)作間期腦電背景活動方面的研究尚且缺乏。本研究旨在探討癲癇共病焦慮抑郁的患病率及導(dǎo)致癲癇患者焦慮抑郁的危險(xiǎn)因素，研究癲癇共病焦慮抑郁患者腦電背景活動的非線性特征，采用ROC曲線評估分形分析下不同導(dǎo)聯(lián)對癲癇共病焦慮抑郁的診斷效能，給臨床提供可能的診斷依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①2018年1月至2019年6月在本院神經(jīng)內(nèi)科門診就診、年齡≥16歲的癲癇患者；②癲癇診斷符合ILAE 2017版診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③能自愿配合完成SAS、SDS量表及腦電圖檢查；④規(guī)律服用AEDs或者新確診未用藥患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有失語癥、癡呆、認(rèn)知功能障礙、嚴(yán)重精神疾?。ㄈ缂毙跃癫。?、無法理解量表內(nèi)容、因各種原因無法行腦電圖檢查的癲癇患者被排除在外；②依從性差，未按時服用AEDs的癲癇患者。

1.2 資料收集完成癲癇患者心理評估量表的同時進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)收集，包括年齡、性別、文化程度、癲癇發(fā)病年齡、病程、有無明確病因、癲癇發(fā)作頻率、1周內(nèi)是否有癲癇發(fā)作、抗癲癇藥物種數(shù)，并在1周內(nèi)完成常規(guī)腦電圖檢查，使用康迪E-series腦電圖設(shè)備記錄腦電圖。按國際10-20系統(tǒng)安放電極，測試阻抗5 kΩ，高頻濾波70 Hz，低頻濾波0.5 Hz，陷波濾波 50 Hz，256 Hz記錄頻率。從中隨機(jī)篩選55例癲癇共病焦慮且抑郁患者的腦電圖數(shù)據(jù)作為病例組，55例癲癇不共病焦慮抑郁患者的腦電圖數(shù)據(jù)作為對照組，截取6 s發(fā)作間期清醒閉目狀態(tài)下、偽差和干擾少的腦電背景活動片段，以EDF格式保存，用于Hurst研究。

1.3 評估量表采用焦慮、抑郁自評量表對癲癇患者進(jìn)行評估。SAS、SDS評定時間為最近1周，采用4級評分，主要評定項(xiàng)目為所定義癥狀出現(xiàn)的頻度：1表示沒有或很少時間有；2表示小部分時間有；3表示相當(dāng)多時間有；4表示絕大部分或全部時間有。所有項(xiàng)目得分相加得總分。總分＞40分或標(biāo)準(zhǔn)分（總分×1.25）超過50分即可判定焦慮或抑郁癥狀。

以癲癇共病焦慮且抑郁患者的腦電圖數(shù)據(jù)作為病例組，癲癇不共病焦慮抑郁為對照組，運(yùn)用MATLAB軟件將兩組患者的腦電背景活動片段分別構(gòu)建成19×19信號矩陣，通過自適應(yīng)分形分析（adaptive fractal analysis,AFA）計(jì)算矩陣各個單元的H值得到各個導(dǎo)聯(lián)的Hurst指數(shù)。Hurst指數(shù)符合正態(tài)分布，計(jì)量資料采用±s表示。運(yùn)用GRETNA腦網(wǎng)絡(luò)分析軟件對兩組各個導(dǎo)聯(lián)的Hurst指數(shù)進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，經(jīng)Bonferroni校正后仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的導(dǎo)聯(lián)表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用MedCalc 19.1.3軟件以兩組各導(dǎo)聯(lián)的Hurst指數(shù)繪制ROC曲線，利用ROC曲線下面積（AUC）評估分形分析下不同導(dǎo)聯(lián)的診斷效能。

2 結(jié)果

本研究共納入450例癲癇患者及110段腦電背景活動片段（癲癇共病焦慮且抑郁組、癲癇不共病焦慮抑郁組各55段數(shù)據(jù)）。結(jié)果顯示，40.2%（181例）存在抑郁癥狀，25.6%（115例）存在焦慮癥狀，21.8%（98例）同時存在抑郁和焦慮；癲癇共病焦慮或抑郁均與文化程度、癲癇發(fā)作頻率相關(guān)（P＜0.05），且文化程度越低、癲癇發(fā)作越頻繁，則癲癇共病焦慮或抑郁的可能性越大；而癲癇共病抑郁還和抗癲癇藥物種數(shù)相關(guān)，用藥種類越多，癲癇共病抑郁的風(fēng)險(xiǎn)越高（表1）。癲癇共病焦慮或抑郁與性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、病因、一周內(nèi)是否有癲癇發(fā)作無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），癲癇共病焦慮和不共病焦慮組在抗癲癇藥物種數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 人口學(xué)和臨床特征

多因素logistic回歸分析顯示，文化程度是癲癇共病焦慮的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （OR=0.708，95%CI:0.563～0.980，P=0.003）（表2），文化程度、發(fā)作頻率是癲癇共病抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （OR=0.706，95%CI:0.577～0.865，P=0.001；OR=1.304，95%CI:1.043～1.629，P=0.020）（表3）。

表2 癲癇共病焦慮的危險(xiǎn)因素回歸分析

表3 癲癇共病抑郁的危險(xiǎn)因素回歸分析

隨機(jī)選出55例癲癇共病焦慮抑郁患者的腦電圖數(shù)據(jù)作為病例組，55例不共病焦慮抑郁患者的腦電圖數(shù)據(jù)作為對照組，通過GRETNA腦網(wǎng)絡(luò)分析軟件對兩組各個導(dǎo)聯(lián)的Hurst指數(shù)進(jìn)行兩獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)，P＜0.05，導(dǎo)聯(lián) T5-Fz、T5-T6、C4-Cz的Hurst指數(shù)在兩組間的差異經(jīng)Bonferroni校正后仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）（T5-Fz：癲癇共病焦慮抑郁組1.014±0.184 vs.癲癇不共病焦慮抑郁組0.880±0.153，P=0.00006；T5-T6：1.015±0.154 vs.0.951±0.162，P=0.00007； C4-Cz： 0.998±0.190 vs.0.862±0.174，P=0.00015）（表 4）。

圖1 癲癇共病焦慮抑郁組和癲癇不共病焦慮抑郁組間存在顯著差異的導(dǎo)聯(lián) 每個紅色圓球代表1個電極位置，灰色線段表示其兩端的電極相導(dǎo)聯(lián)并且該導(dǎo)聯(lián)的Hurst指數(shù)在兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），如兩電極之間無線段則說明該導(dǎo)聯(lián)的Hurst指數(shù)在兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。如圖所示，C4-Cz、T5-T6、T5-Fz導(dǎo)聯(lián)的Hurst指數(shù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表4 兩組間T5-Fz、T5-T6、C4-Cz導(dǎo)聯(lián)的Hurst指數(shù)比較

利用兩組各導(dǎo)聯(lián)的Hurst指數(shù)繪制ROC曲線（圖 2），結(jié)果顯示，曲線下面積（AUC）最大為 T5-T6、T5-Fz導(dǎo)聯(lián)（AUC 均為 0.725，P＜0.0001），說明T5-T6、T5-Fz導(dǎo)聯(lián)對癲癇共病焦慮抑郁的診斷效能中等，其次為C4-Cz導(dǎo)聯(lián) （AUC為0.688，P=0.0002）（表 5），其余導(dǎo)聯(lián)的 AUC 均小于 0.700，最小為 P4-F7、F7-Fz導(dǎo)聯(lián)（AUC 均為 0.521），說明這些導(dǎo)聯(lián)對癲癇共病焦慮抑郁的診斷效能比較低。

圖2 T5-Fz、T5-T6、C4-Cz導(dǎo)聯(lián)的 ROC曲線 由于總體導(dǎo)聯(lián)數(shù)量較多（171條），此處僅取AUC較大且Hurst指數(shù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的導(dǎo)聯(lián)T5-Fz、T5-T6、C4-Cz的ROC曲線進(jìn)行對比。

表5 T5-Fz、T5-T6、C4-Cz導(dǎo)聯(lián)的ROC曲線結(jié)果匯總

3 討論

在本研究結(jié)果顯示：40.2%的癲癇患者共病抑郁，25.6% 共病焦慮，21.8% 同時存在抑郁和焦慮。癲癇的突發(fā)性和重復(fù)性讓患者產(chǎn)生恥辱感，甚至刻意向家人朋友隱瞞病情，從而產(chǎn)生孤立感和自卑感[9]。另外，公共場合癲癇發(fā)作的擔(dān)憂、低娛樂活動參與率、駕駛限制等也會增加患者焦慮抑郁的情緒。根據(jù)我國西部農(nóng)村地區(qū)的一項(xiàng)研究，52.6%（241例）的癲癇患者普遍存在抑郁，33.4%（153例）存在焦慮[10]，雖然與本研究的結(jié)果都是癲癇共病抑郁的患病率較焦慮高，但其抑郁和焦慮的患病率均高于我們的研究，這可能與其研究的是我國西部農(nóng)村地區(qū)的經(jīng)濟(jì)水平低、對疾病缺乏了解的人群和所用診斷方法相關(guān)。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，文化程度越低、癲癇發(fā)作越頻繁，則癲癇共病焦慮或抑郁的可能性越大。與大多數(shù)研究結(jié)果一致[11-12]，文化程度低的癲癇患者更有可能共病焦慮、抑郁，這可能與患者的認(rèn)知能力、社會關(guān)系、經(jīng)濟(jì)能力有關(guān)。一些研究也發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作頻率與焦慮、抑郁有關(guān)[13]，甚至與其嚴(yán)重程度有關(guān)[14-15]。癲癇發(fā)作控制不佳的患者表現(xiàn)出更高的焦慮和抑郁率[16]，癲癇頻繁發(fā)作不僅會增加頭痛的風(fēng)險(xiǎn)，還可能會增加患者對下一次發(fā)作的焦慮。因此，癲癇發(fā)作的有效控制尤為重要。

本研究還發(fā)現(xiàn)，用藥種類越多，癲癇共病抑郁的風(fēng)險(xiǎn)越高。一些抗癲癇藥物（如左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺和巴比妥酸鹽等）可能會引起負(fù)面的精神影響，尤其是抑郁、焦慮或攻擊性。有研究表明，癲癇患者的抑郁患病率為9%～37%，而藥物難治性癲癇患者抑郁的患病率高達(dá)50%[17]。藥物難治性癲癇患者共病抑郁的風(fēng)險(xiǎn)增高，可能是由于其常常需要同時服用2種或2種以上的抗癲癇藥物對精神癥狀所帶來的負(fù)面影響增多所致。另外一些研究也表明，女性、年齡、多藥聯(lián)合療法、對藥物效果的擔(dān)憂、癲癇病程超過10年、社會方面的羞恥感、就業(yè)率是焦慮、抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18-22]，有癥狀的局灶性癲癇患者比全身性癲癇患者更焦慮、抑郁，尤其是病灶在左側(cè)顳葉的癲癇患者[23]。

腦電圖具有獨(dú)特的敏感性，因此非常適合發(fā)現(xiàn)復(fù)雜疾病狀態(tài)下的異常神經(jīng)機(jī)制[24]。以往的腦電圖研究表明，抑郁癥患者在左前額葉皮層上的靜息狀態(tài)腦電活動減少，焦慮障礙與左額葉的腦電活動增多（或者右額葉的腦電活動減少）有關(guān)，這也致使了共病焦慮的抑郁患者與前額葉不對稱腦電圖的關(guān)系被掩蓋[25]。由此看出，常規(guī)線性腦電圖對于共病焦慮抑郁患者的診斷價值仍有限。

腦電信號本質(zhì)上是非線性的，所以非線性分析方法可以更有效地捕捉到腦電信號中存在的細(xì)微信息。Hurst指數(shù)是分析腦電信號的自相似性及其波動行為的可靠方法：當(dāng)H=0.5，表明時間序列可以用隨機(jī)游走來形容；0.5＜H＜1，序列是趨勢增強(qiáng)的，表明時間序列存在長期記憶性；當(dāng)0≤H＜0.5，表明時間序列具有反持續(xù)性；而當(dāng)H＞1，表明時間序列為非平穩(wěn)過程（non-stationary processes）。圖 1 和表 4 顯示，兩組 T5-Fz、T5-T6、C4-Cz導(dǎo)聯(lián)的Hurst指數(shù)均在1附近波動，癲癇共病焦慮抑郁組的Hurst指數(shù)均大于癲癇不共病焦慮抑郁組，且癲癇共病焦慮抑郁組的腦電背景信號趨向于非平穩(wěn)過程（H＞1），而癲癇不共病焦慮抑郁組則更趨向于長期記憶性 （0.5＜H＜1），即時間序列的未來趨勢與過去一致。

另外，我們運(yùn)用了ROC曲線作診斷試驗(yàn)來研究基于分形分析的診斷效能。T5-Fz、T5-T6導(dǎo)聯(lián)的 ROC 曲線下面積（AUC）均為 0.725，P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明其對癲癇共病焦慮抑郁的診斷有意義，且診斷價值在中等程度。而兩組間Hurst指數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的C4-Cz導(dǎo)聯(lián)的ROC曲線下面積僅為0.688，診斷效能較差。因此，不管是兩組間腦電背景活動的非線性特征，還是分形分析下導(dǎo)聯(lián)的診斷效能，T5-Fz、T5-T6導(dǎo)聯(lián)都表現(xiàn)出了更大的價值。研究發(fā)現(xiàn)T5-Fz、T5-T6導(dǎo)聯(lián)均與T5相關(guān)聯(lián)，而T5代表著左側(cè)顳葉后部的區(qū)域，T6代表右后顳區(qū)域。非人靈長類動物的神經(jīng)解剖學(xué)研究表明，顳葉皮層參與了感覺整合和情感特征的編碼[26]。在情緒障礙患者的外側(cè)顳葉（新皮質(zhì)）中檢測到了灰質(zhì)體積和葡萄糖代謝的異常；抑郁癥患者的外側(cè)顳葉（新皮質(zhì)）呈現(xiàn)過度激活以及細(xì)胞通訊和信號傳導(dǎo)系統(tǒng)異常[27]。顳葉病變常出現(xiàn)精神癥狀，多發(fā)生于優(yōu)勢側(cè)顳葉廣泛病變時，主要表現(xiàn)為情緒異常、精神遲鈍、表情淡漠等，故其引起的癲癇發(fā)作也稱為精神運(yùn)動性發(fā)作。海馬是邊緣系統(tǒng)的重要結(jié)構(gòu)，接收來自顳葉皮質(zhì)的傳入纖維，與精神活動（情緒和記憶等）關(guān)系密切，其與杏仁核參與了癲癇和非癲癇性焦慮、抑郁的病理生理過程[28]。一項(xiàng)利用磁共振成像的研究顯示，難治性癲癇共病焦慮組與健康對照組對比，共病組右側(cè)杏仁體的體積較大，同樣提示了杏仁核與精神病理有關(guān)[29]。顳葉癲癇患者比全身性癲癇患者更焦慮、抑郁[30]，尤其是病灶在左側(cè)顳葉的癲癇患者[31]。另外，致癇灶在右側(cè)顳葉的癲癇患者容易出現(xiàn)情感癥狀，與右側(cè)顳葉相比，左側(cè)顳葉病灶的癲癇患者抑郁和焦慮癥狀增加[32]。因此，更加印證了T5-Fz、T5-T6導(dǎo)聯(lián)在癲癇共病焦慮抑郁診斷中的意義。

癲癇患者普遍存在焦慮和抑郁癥狀，抑郁比焦慮更常見。文化程度低、發(fā)作頻繁的癲癇患者表現(xiàn)出了更高的焦慮、抑郁患病率。利用腦電信號的非線性參數(shù)可以識別癲癇共病焦慮抑郁患者，若癲癇患者 T5-Fz、T5-T6、C4-Cz導(dǎo)聯(lián)的腦電背景活動處于較為平穩(wěn)的趨勢時，其共病焦慮抑郁的概率可能會降低。其中，T5-Fz、T5-T6導(dǎo)聯(lián)在癲癇共病焦慮抑郁患者的診斷效能較其他導(dǎo)聯(lián)高，且診斷效能在中等程度，有望成為識別癲癇共病焦慮抑郁的有效工具。