吳曉慧 牛志昂 朱云程 李燦鑫 陽璐 邱宏 顧文潔 陳俊 方貽儒△※

神經(jīng)內(nèi)分泌改變與雙相障礙 （bipolar disorder，BD）發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的關(guān)系至今仍未清楚。越來越多證據(jù)表明，下丘腦-垂體-甲狀腺（hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT）軸功能障礙與雙相障礙的病理生理和病程有關(guān)[1]。雙相障礙患者中HPT軸異常者非常普遍，且甲狀腺功能紊亂在雙相障礙的臨床病程、治療反應(yīng)和預(yù)后中有重要作用[2]。同樣，雙相障礙患者的生殖內(nèi)分泌功能研究發(fā)現(xiàn)，丘腦-垂體-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG）軸功能與BD的病程和轉(zhuǎn)歸有關(guān)[3-4]，尤其在女性患者的情感發(fā)作中起著重要作用[5]。既往研究多集中于探討雙相障礙患者同抑郁障礙、精神分裂癥以及健康對(duì)照相比神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)生的改變[6]，雙相障礙疾病本身不同發(fā)作階段的神經(jīng)內(nèi)分泌研究相對(duì)較少[7-8]。本研究將對(duì)雙相障礙不同發(fā)作期患者甲狀腺激素和性激素水平及其與疾病的關(guān)系進(jìn)行探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象本研究在上海市精神衛(wèi)生中心網(wǎng)絡(luò)信息中心的技術(shù)支持下，回顧性收集2013年5月至2017年12月首次住院雙相障礙患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過三級(jí)醫(yī)生精神檢查，符合《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）雙相障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前為躁狂發(fā)作、抑郁發(fā)作或混合發(fā)作狀態(tài)；②性別不限，年齡18～60歲；③首次住院治療；④患者有完整的臨床電子病歷文本數(shù)據(jù)，包括基本人口學(xué)信息、入院診斷和出院小結(jié)；⑤入院后2 d內(nèi)完成血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血常規(guī)、甲狀腺激素、性激素、肝功能指標(biāo)、血尿酸等常規(guī)入院檢測(cè)項(xiàng)目。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙相障礙快速循環(huán)型；②妊娠或哺乳期婦女，或計(jì)劃妊娠者；③患有嚴(yán)重軀體疾病。最終共納入雙相障礙患者765例，其中男382例，女 413 例，年齡平均（33.22±11.65）歲。

本研究獲得上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：2019-15R）。為保證患者的隱私信息安全，所有數(shù)據(jù)均將包含患者個(gè)人信息的敏感數(shù)據(jù)脫敏去除，并且所有接觸本研究數(shù)據(jù)的參與人員均簽署保密協(xié)議。

1.2 研究方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì)與分組 本研究為橫斷面觀察性研究，根據(jù)患者本次住院的最終診斷將其分為躁狂發(fā)作、抑郁發(fā)作和混合發(fā)作三組?？紤]性別因素影響，再分為男女兩組分析性激素。

1.2.2 資料收集 收集患者一般人口學(xué)資料，包括年齡、性別。入院后首次實(shí)驗(yàn)室檢查，甲狀腺功能指標(biāo)包括游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、三碘甲狀腺原氨酸 （triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4），性激素指標(biāo)包括睪酮（testosterone，T）和垂體泌乳素（prolactin，PRL）。各項(xiàng)生化指標(biāo)超過我院檢驗(yàn)科參考值范圍定義為“異常”，參考值 ：FT4為 12～22 pmol/L，F(xiàn)T3為 3.1～6.8 pmol/L；TSH 為 0.27～4.20 mIU/L，T3為 1.3～3.1 nmol/L，T4為 66～181 nmol/L，男性 T 為 14.0～25.5 nmol/L，女性 T 為 1.3～2.8 nmol/L，男性 PRL 為 86～324 mIU/L，女性 PRL 為 127～637 mIU/L。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料共納入首次住院的雙相障礙患者765例，其中抑郁發(fā)作期352例（男129例，女123例），躁狂發(fā)作期476例 （男217例，女259例），混合發(fā)作期67例（男36例，女31例）。三組患者年齡分別為：抑郁發(fā)作組 34.77（24.00，45.00）歲，躁狂發(fā)作組 33.10（24.00，41.00）歲，混合發(fā)作組28.27（21.00，32.00）歲。三組患者性別分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），年齡分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（H=18.53，P＜0.01），其中混合發(fā)作組年齡小于其余兩組（P＜0.05）。

2.2 甲狀腺激素和性激素水平三組患者甲狀腺功能指標(biāo) FT3（H=29.41，P＜0.01）、FT4（H=39.94，P＜0.01）、TSH（H=9.48，P＜0.01）、T3（H=22.64，P＜0.01）、T4（H=32.73，P＜0.01）均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。躁狂發(fā)作組 FT3、FT4、T3和 T4水平高于抑郁發(fā)作組和混合發(fā)作組（均P＜0.01），其TSH水平低于抑郁發(fā)作組（均P＜0.01），混合發(fā)作組 TSH水平與躁狂、抑郁發(fā)作組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。三組之間性激素水平比較，男性和女性T水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而 PRL水平均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（男，H=14.36，P＜0.01； 女，H=14.75，P＜0.01），男女均為躁狂發(fā)作組高于抑郁發(fā)作組（均P＜0.01），混合發(fā)作組PRL水平與躁狂、抑郁發(fā)作組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表 1與表 2。

表1 雙相障礙抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作和混合發(fā)作患者甲狀腺激素濃度和異常情況

表2 雙相障礙抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作和混合發(fā)作患者性激素濃度與異常情況

2.4 性激素與甲狀腺激素關(guān)系分析三組患者的PRL水平與甲狀腺激素之間的相關(guān)關(guān)系，抑郁發(fā)作組（r=0.13，P＜0.01）和躁狂發(fā)作組（r=0.13，P＜0.01）PRL與TSH水平相關(guān)，混合發(fā)作組PRL與TSH水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P＞0.05）。線性回歸分析顯示，躁狂發(fā)作組PRL水平與TSH存在關(guān)聯(lián)（β=0.105，P=0.02），抑郁發(fā)作組和混合發(fā)作組PRL與TSH水平之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（均P＞0.05）。三組患者的 PRL 水平與 FT3、FT4、T3、T4之間均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)和線性回歸關(guān)系（均P＞0.05）。

3 討論

在本研究中，不同發(fā)作期患者甲狀腺激素與性激素的濃度水平和異常率比較結(jié)果一致，差異主要存在于抑郁發(fā)作和躁狂發(fā)作兩相之間。躁狂發(fā)作期患者甲狀腺功能指標(biāo)和PRL水平高于抑郁發(fā)作期患者，提示躁狂發(fā)作患者心境高漲、思維奔逸和精力活動(dòng)增多等一系列癥狀或許與HPT軸、垂體泌乳素的高功能有關(guān)。

有研究報(bào)道，相比于單相抑郁患者，雙相抑郁患者的T3水平較高[9]。本研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙躁狂發(fā)作患者的T3水平高于抑郁發(fā)作患者。這說明T3水平升高不僅與雙相障礙疾病有關(guān)，還與雙相障礙發(fā)作狀態(tài)有關(guān)。既往研究表明，鋰鹽可能在一定程度上損害甲狀腺代謝途徑，長(zhǎng)期接受鋰鹽治療的雙相障礙患者，可能會(huì)表現(xiàn)出TSH、FT4升高，F(xiàn)T3降低[10-11]。因此進(jìn)一步的研究需要排除藥物干擾，比較單相抑郁患者及雙相障礙不同發(fā)病狀態(tài)下患者的甲狀腺相關(guān)激素水平，以更準(zhǔn)確地探索甲狀腺激素與患者疾病發(fā)作狀態(tài)之間的關(guān)系。PARMENTIER等[12]回顧T3輔助治療雙相障礙的相關(guān)臨床研究，發(fā)現(xiàn)T3不僅有抗抑郁效果，還可以輔助增強(qiáng)和加速鋰鹽的治療反應(yīng)，從而預(yù)防雙相障礙快速循環(huán)發(fā)作，并降低復(fù)發(fā)頻次。但甲狀腺激素輔助治療與雙相障礙躁狂發(fā)作的關(guān)系仍缺乏臨床研究證據(jù)。

本研究顯示雙相障礙抑郁、躁狂和混合發(fā)作期患者的血清睪酮水平無顯著差異。有研究報(bào)道雙相障礙患者的睪酮分泌少于抑郁障礙患者和健康對(duì)照[13-14]。這提示睪酮可能是雙相障礙和抑郁障礙的疾病相關(guān)指標(biāo)，而不是雙相障礙本身不同發(fā)作期的狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示無論男女，雙相障礙躁狂發(fā)作患者PRL水平均高于抑郁發(fā)作患者。雙相障礙藥物治療研究表明，丙戊酸鹽、喹硫平、魯拉西酮、米氮平和安非他酮等雙相障礙患者常用藥物不會(huì)顯著改變血清PRL水平，鋰鹽和阿立哌唑反而有降低其濃度的傾向[15]。因此本研究基本可以排除藥物對(duì)PRL的影響。

甲狀腺激素的產(chǎn)生和分泌受TSH的控制，而TSH釋放受到下丘腦產(chǎn)生的促甲狀腺激素釋放激素 （thyroid stimulating hormone releasing hormone，TRH）調(diào)控。這些激素共同構(gòu)成HPT軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)[16]。PRL主要由垂體前葉的泌乳營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞分泌，受下丘腦多巴胺的抑制，與情緒和壓力反應(yīng)、水鹽平衡調(diào)節(jié)、免疫系統(tǒng)激活和生殖功能有關(guān)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)躁狂發(fā)作期的患者PRL水平高于抑郁發(fā)作期患者。這或許與多巴胺代償性增加有關(guān)，有證據(jù)表明雙相躁狂發(fā)作期患者大腦多巴能神經(jīng)傳遞增加[18]。此外，還有多種激素參與PRL的分泌調(diào)節(jié)，例如TRH、催產(chǎn)素和抗利尿激素[19]。下丘腦TRH釋放增加會(huì)刺激TSH的釋放，從而刺激甲狀腺激素及PRL釋放，而甲狀腺激素增加又會(huì)負(fù)反饋抑制TSH分泌。本研究結(jié)果與該機(jī)制相一致，躁狂發(fā)作期患者甲狀腺激素和PRL分泌增加，而TSH水平低于抑郁發(fā)作期患者。既往研究表明，PRL和甲狀腺激素之間存在相互作用，TRH是其共同的上游調(diào)節(jié)者[20]。而本研究中，僅躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作患者的PRL與TSH水平存在微弱的正相關(guān)關(guān)系。是PRL和TSH之間相互關(guān)系減弱導(dǎo)致雙相障礙疾病發(fā)展，還是雙相障礙這一疾病本身導(dǎo)致患者PRL與TSH的相互關(guān)系減弱，需進(jìn)一步的臨床隊(duì)列研究來探索這一問題。

本研究不足之處在于：①本研究為真實(shí)世界的橫斷面研究，無法進(jìn)行歸因分析；②本研究為單中心研究，缺乏多中心數(shù)據(jù)；③回顧性收集病歷資料，患者的血液學(xué)指標(biāo)水平可能會(huì)受到藥物治療或其他因素的干擾；④未入組健康者和抑郁障礙患者作為對(duì)照，結(jié)果解釋存在一定的局限性；⑤由于本研究納入患者的診斷依據(jù)為ICD-10，故未區(qū)分雙相障礙Ⅰ型和Ⅱ型，在一定程度上影響結(jié)論的準(zhǔn)確性。

綜上，雙相障礙不同發(fā)作期患者HPT軸激素和PRL水平存在差異，T3和PRL與躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作狀態(tài)密切相關(guān)，躁狂發(fā)作期患者HPT軸表現(xiàn)出較高功能。神經(jīng)內(nèi)分泌改變可能與雙相障礙不同發(fā)作狀態(tài)密切相關(guān)，其因果關(guān)系和雙相障礙轉(zhuǎn)相的機(jī)制需要進(jìn)一步基礎(chǔ)和臨床研究探索。