黃招君 周美鴻 洪道俊

1 資料

患者，男，39歲，因“進(jìn)行性行動(dòng)遲緩2年”于2020年6月20日就診于南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)科。

患者于2年前開始感乏力，自述體力不如從前，行動(dòng)能力下降。數(shù)月后出現(xiàn)走路緩慢，主要表現(xiàn)為跟不上同行的人，同時(shí)也合并上肢動(dòng)作緩慢，表現(xiàn)為刷牙費(fèi)力，持筷進(jìn)食不靈活。約1年前家人發(fā)現(xiàn)其走路勾背，起步有時(shí)困難，有時(shí)往一側(cè)歪斜。上述癥狀進(jìn)行性加重，但患者未重視也沒有就診。最近半年患者右手出現(xiàn)細(xì)微震顫，感覺肢體僵硬感，以右側(cè)肢體為重。同時(shí)伴隨起步困難，蹲下站起困難，走路時(shí)下肢拖曳，有時(shí)前沖步態(tài)，易向右側(cè)偏斜，右上肢擺臂動(dòng)作減少。患者有時(shí)頭暈，無明確視物旋轉(zhuǎn)，和體位無明顯關(guān)系，無惡心嘔吐。無頭痛，無心悸胸悶。飲食尚可，無胃腸不適。睡眠尚可，家人未發(fā)現(xiàn)其夜間喊叫，無睡眠相關(guān)損傷事件。大便干結(jié)，2～3天1次，小便功能尚可。

既往史及家族史：患者約1歲半開始行走，近3歲開口說話，語言少，完整句子不能很好表達(dá)，反應(yīng)或者做事較同齡人慢半拍，簡單事情可跟同齡人同等程度完成，復(fù)雜問題解決能力稍差，讀書成績不理想。無其他特殊疾病史，無藥物或毒物接觸史。父母身體健康，非近親結(jié)婚，有兩個(gè)姐姐 （圖1A），其中有二姐，41歲，從小智力比同齡人落后，走路時(shí)會(huì)左右搖晃，癥狀和患者部分類似，但智力更差。

圖1 患者家系圖及基因變異 家系圖顯示患者（II3）和其姐姐（II2）有類似癥狀?；驕y(cè)序顯示患者攜帶c.1A＞G和c.991G＞T符合雜合突變，其中c.1A＞G來自父親，c.991G＞T來自母親，符合家系共分離現(xiàn)象。

體格檢查：體溫：36.5℃，脈搏：109 次/min，呼吸：16 次/min，血壓：104 mmHg/77 mmHg，心律齊，叩診心界不大，各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音。神志清楚，面具臉，言語含糊。簡易智能精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分（MMSE）23分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)21分。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，直接及間接對(duì)光反射靈敏。雙眼瞼閉合力可，雙側(cè)眼球向各個(gè)方向運(yùn)動(dòng)正常，未及復(fù)視和眼震。角膜反射正常，雙側(cè)面部痛溫覺無減退。雙側(cè)顳肌、咀嚼肌對(duì)稱，咬肌力弱。雙側(cè)額紋對(duì)等，鼻唇溝對(duì)稱。雙側(cè)聽力粗測(cè)正常。懸雍垂居中，雙側(cè)軟腭上抬有力，咽反射存在。雙側(cè)轉(zhuǎn)頸、聳肩正常。伸舌居中，無舌肌萎縮及震顫。頸屈肌力5級(jí)，轉(zhuǎn)頸肌張力顯著增高。右手出現(xiàn)靜止震顫，頻率約4～6次/s，四肢未見明顯肌萎縮，雙上肢肌張力輕度齒輪樣增高，右下肢肌張力增高，右側(cè)肢體肌力5-級(jí)，左側(cè)肢體肌力5級(jí)。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)?zāi)芡瓿?，可見意向性震顫，雙側(cè)輪替試驗(yàn)和跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)。起步困難，前沖小碎步態(tài)。并步直立試驗(yàn)睜眼不穩(wěn)，閉目完全不能站立。雙上肢腱反射活躍，雙下肢腱反射引出。掌頜反射和吸吮反射陰性，右上肢Hoffmann's征陽性，雙下肢病理征陰性。腦膜刺激征陰性。自主神經(jīng)功能檢查正常。

輔助檢查：血、尿、便常規(guī)正常，肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、肌酶譜、同型半胱氨酸均正常，銅藍(lán)蛋白正常，甲狀腺功能正常，自身免疫相關(guān)抗體陰性。普通心電圖未見明顯異常。胸部CT正常，超聲心動(dòng)圖示心臟構(gòu)筑結(jié)構(gòu)和瓣膜功能正常。腹部彩超：膽囊息肉，肝、胰、脾、雙腎彩超未見異常。患者頭顱磁共振顯示小腦皮質(zhì)萎縮（圖2A、B）。患者二姐頭顱磁共振顯示小腦皮質(zhì)輕微萎縮（圖2C、D）。

圖2 PLA2G6基因突變患者頭顱核磁 患者頭顱磁共振顯示小腦皮質(zhì)萎縮（A、B）?；颊叨泐^顱磁共振顯示小腦皮質(zhì)輕微萎縮（C、D）。

基因檢查：二代測(cè)序顯示磷脂酶A2第Ⅵ型基因（PLA2G6）存在兩處雜合變異：一個(gè)為c.1A＞G，直接影響翻譯起始密碼，該位點(diǎn)為文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道致病突變；另一個(gè)為c.991G＞T，導(dǎo)致氨基酸改變p.D331Y，該位點(diǎn)也為文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道致病突變。家系驗(yàn)證顯示c.1A＞G來自父親，c.991G＞T來自母親，患病的二姐同時(shí)攜帶c.1A＞G和c.991G＞T突變，因此上述基因變異符合家系共分離現(xiàn)象（圖1B）。綜上所述，該患者臨床基因診斷為PLA2G6基因相關(guān)早發(fā)型帕金森病14型（PARK14）。

臨床疑診帕金森?。≒arkinson disease,PD）后，即給予該患者美多芭125 mg每天3次，餐前1 h口服，鹽酸普拉克索0.125 mg每天3次口服，患者服藥后3 d癥狀明顯改善，統(tǒng)一帕金森綜合評(píng)分量表（UPDRS）III評(píng)分從服藥前31分，減少為18分。基因確診后，調(diào)整為美多芭125 mg每天3次，餐前1 h口服，鹽酸普拉克索0.25 mg每天3次口服，目前患者運(yùn)動(dòng)能力較前顯著改善，能正常生活和工作。

2 討論

PD是一種常見的中老神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其臨床主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫、直立不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)癥狀，以及嗅覺減退、睡眠障礙、情感障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀[1]。PD的平均發(fā)病年齡為60歲左右，我國65歲以上人群PD的患病率大約1.7%，因而經(jīng)典的PD并不屬于罕見病范疇[2]。然而，2018年5月22日國家衛(wèi)健委發(fā)布的第一批121種罕見病目錄中，PD（青年型、早發(fā)型）被列為罕見病。大部分經(jīng)典的PD患者為散發(fā)病例，約5%～10%的PD患者存在潛在基因變異，而其中僅有3.7%～16.6%的患者能夠被發(fā)現(xiàn)明確的致病基因，此類患者發(fā)病年齡通常小于45歲，且臨床癥狀有時(shí)不典型[3]。基于此我們這例PLA2G6基因突變導(dǎo)致的早發(fā)型PD14型可以被認(rèn)為罕見病。

PLA2G6基因相關(guān)性PD具有高度的臨床異質(zhì)性[4]，多數(shù)患者在青少年期起病，在幼兒期可以精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩或者心理障礙為首發(fā)癥狀[5]，但在此階段很難被識(shí)別和診斷，我們?cè)摾颊呔捅憩F(xiàn)為輕度的運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩和智力障礙，在很長一段時(shí)間內(nèi)被家屬忽略。隨著病情發(fā)展，患者可逐漸出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫等PD癥狀[6]，我們?cè)摾颊叩街心曛饾u出現(xiàn)上述癥狀，無論臨床表現(xiàn)，還是查體都提示存在帕金森綜合征的臨床表型，故臨床疑診了早發(fā)型PD。此外，該例患者表現(xiàn)為雙上肢腱反射增強(qiáng)、上肢病理征陽性，提示合并錐體束損害;共濟(jì)障礙合并小腦萎縮，提示小腦系統(tǒng)及其聯(lián)系纖維受累[7]。PLA2G6基因相關(guān)性PD可以合并上述椎體束和小腦等多系統(tǒng)受累，這也是其他早發(fā)型PD患者常常合并存在的臨床表征[8]。

隱性遺傳的PLA2G6基因突變不僅可以導(dǎo)致PARK14，也可以與肌張力障礙-帕金森綜合征(DP)[9]、腦鐵沉積變性病(NBIA)[10]、嬰兒神經(jīng)軸索變性(iNAD)[11]、精神分裂癥[12]、Ⅰ型糖尿病[13]等疾病相關(guān)。早發(fā)型PD的臨床特點(diǎn)，除了發(fā)病年齡小于45歲是一個(gè)重要特征之外，臨床常常合并多系統(tǒng)神經(jīng)癥狀，特別是肌張力障礙。因此，當(dāng)PD患者合并肌張力障礙時(shí)，除了考慮藥物治療反應(yīng)之外，需要考慮到該P(yáng)D患者可能存在基因突變的可能[14]。我們?cè)摾颊弑M管根據(jù)其核心癥狀被診斷為PARK14，但是同時(shí)合并存在自幼出現(xiàn)的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)運(yùn)遲緩，以及小腦癥狀和錐體束征，這些臨床癥狀橫跨PARK14、DP、iNAD等幾個(gè)癥候群，也提示PLA2G6基因突變患者的臨床表型在不同亞型之間有一定的重疊性，因此可以其最核心的臨床表型將其歸類為PARK14，也可以將其認(rèn)為PLA2G6相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的獨(dú)立類型[15]。PLA2G6突變所致臨床異質(zhì)性大，使其臨床診斷十分困難，極易造成漏診和誤診?；颊叩腻F體外系、錐體束征、認(rèn)知障礙癥狀需注意和脊髓小腦型共濟(jì)失調(diào)、腦癱及多巴反應(yīng)性肌張力障礙等鑒別。如果神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)PD或者帕金森綜合征的認(rèn)識(shí)仍停留在老年患病、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫等典型表現(xiàn)層面，患者很難得到正確診治。

PLA2G6相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病是一組常染色體隱性遺傳性疾病，目前報(bào)道的患者數(shù)并不多，因此臨床型和基因型之間的關(guān)系尚不明確[16]。我們?cè)摾颊遚.1A＞G突變來自其父親，導(dǎo)致起始密碼子不能正常啟動(dòng)蛋白合成，文獻(xiàn)報(bào)道該突變與嬰兒神經(jīng)軸索變性患者相關(guān)[17]；c.991G＞T突變來自其母親，導(dǎo)致p.D331Y變異，文獻(xiàn)報(bào)告該突變與早發(fā)型PD患者相關(guān)[18]；這兩個(gè)突變?cè)诨颊呒捌浠疾〉慕憬泱w內(nèi)呈現(xiàn)復(fù)合雜合突變，因此這兩個(gè)突變的致病性基本可以確定。c.1A＞G突變和嬰兒神經(jīng)軸索變性相關(guān)，也許正是此家系患者存在自幼出現(xiàn)的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩表型的原因。進(jìn)一步的臨床型和基因型之間的關(guān)系，需要后續(xù)更多的患者進(jìn)行確認(rèn)。

PARK14治療初期給予多巴胺能藥物可以產(chǎn)生戲劇性反應(yīng)，但維持時(shí)間短暫，且在治療期間可能出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，但多巴胺能藥物治療仍為首選方案[19-20]。對(duì)PARK14患者行深部電刺激、經(jīng)顱磁刺激等神經(jīng)調(diào)控治療是一種可選治療模式，但該治療只適用于部分人群，且PARK14異質(zhì)性顯著，不同亞型刺激位點(diǎn)的選擇及模式尚需進(jìn)一步研究。萬志榮等[21]曾報(bào)告1例PARK14患者行深部電刺激手術(shù)治療，術(shù)后患者病情稍有改善，表現(xiàn)為異動(dòng)減少，但步態(tài)不穩(wěn)、行動(dòng)遲緩無明顯改善，總體療效欠佳。我們?cè)摶颊叻妹蓝喟藕?天癥狀明顯改善，但結(jié)合既往報(bào)告，該患者長期轉(zhuǎn)歸還需繼續(xù)跟蹤隨訪。有效的治療方案應(yīng)從PD的發(fā)病機(jī)制中尋求新的突破口，既往體內(nèi)外試驗(yàn)提出PD可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)異常、線粒體功能障礙、活性氧增加和凋亡等一系列級(jí)聯(lián)事件有關(guān)，偶氮酰胺可通過保護(hù)PLA2G6的D331Y突變的多巴胺能神經(jīng)元免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的氧化損傷，起到神經(jīng)保護(hù)作用，所以偶氮酰胺是一種治療PD潛在候選藥物，是否對(duì)PLA2G6突變導(dǎo)致的PD具有潛在治療作用值得進(jìn)一步觀察[22]。

3 點(diǎn)評(píng)

目前PD的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能與老化、環(huán)境、遺傳等因素相關(guān)。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，單基因遺傳因素在PD發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到關(guān)注[23]。到目前為止被克隆的PD相關(guān)單基因超過20個(gè)[24]，如與常染色體顯性遺傳性PD相關(guān)的致病基因有SNCA、LRRK2、UCHL1、POLG、DNAJC13、TMEM230、VPS35、HTRA 2、E1F4G1、CHCHD2、GIGYF2、GBA、LRP10、NOCTH2NLC 等，與常染色體隱性遺傳PD相關(guān)的致病基因有PARKIN、PINK1、PARK7、DJ-1、PLA2G6、ATP13A2、FBXO7、DNAJC6、SYNJ1等，以及與X染色體連鎖遺傳的致病基因有ATP6AP2。有研究顯示在45歲以下的早發(fā)型PD患者人群中，這些基因突變大概占到不足50%的患者，提示還有很多潛在的致病基因沒有發(fā)現(xiàn)。

單基因遺傳性PD患者通常具有一些獨(dú)特的臨床表型[25]，包括：①發(fā)病年齡早，通常小于 45歲，多在 30～40歲發(fā)病，屬于早發(fā)型或者青年型PD范疇；②早期運(yùn)動(dòng)癥狀較輕，且運(yùn)動(dòng)癥狀不典型，起病不對(duì)稱；③部分患者在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前，已經(jīng)存在其他系統(tǒng)癥狀；④局限性肌張力障礙常見，特別是肢體遠(yuǎn)端的肌張力障礙常見；⑤常伴有肢體的腱反射活躍或亢進(jìn)，提示錐體束損害；⑥部分患者可以伴隨認(rèn)知障礙、癲癇、小腦共濟(jì)失調(diào)等多系統(tǒng)癥狀；⑦部分患者臨床癥狀有波動(dòng)性，常見疲勞現(xiàn)象，且早期對(duì)小劑量多巴制劑敏感；⑧頭顱影像學(xué)檢查一般無異常改變。因此，在臨床上遇到45歲以前起病，特別是伴隨肌張力障礙或者其他多系統(tǒng)受累的PD患者，要警惕遺傳因素在致病機(jī)制中起的作用，及時(shí)建議患者進(jìn)行基因檢測(cè)，這對(duì)患者的長期管理具有積極意義。