向 志 馬一平 宗文凱 崔盤根 陳 敏

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病研究所，南京，210042

銀屑病是皮膚科常見的慢性、復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，為患者帶來嚴重的疾病負擔的同時，也對臨床治療提出新的要求和挑戰(zhàn)。1979年首次報道環(huán)孢素治療銀屑病有效，隨后其治療銀屑病的有效性陸續(xù)被證實，各國銀屑病治療指南中明確了環(huán)孢素用于重型銀屑病的治療[1-3]。環(huán)孢素起效時間短，見效快，但長期使用可能導(dǎo)致血壓升高、腎臟損害及致癌等不良反應(yīng)，因此環(huán)孢素治療得到緩解后，如何維持用藥是臨床工作者困惑所在。為此，本文回顧了國內(nèi)外環(huán)孢素維持治療銀屑病的隨機對照研究，旨在分析不同的維持用藥方案的療效及安全性，為臨床合理用藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索及納入標準

1.1.1 文獻檢索及檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫包括The Cochrane Library、Embase、Pubmed、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)等，檢索1974年1月至2018年7月公開發(fā)表的關(guān)于環(huán)孢素治療銀屑病的文獻。英文檢索詞為“cyclosporine”或“cyclosporin”或“ciclosporin”、“psoriasis”、“clinical trail”、“random”，中文檢索詞為“環(huán)孢素”、“銀屑病”、“隨機”，建立初篩文獻庫，篩選其中的隨機對照研究。

1.1.2 文獻納入和排除標準 選取循證等級最高的隨機對照臨床研究，病例符合以下條件：①銀屑病為經(jīng)組織病理明確診斷或經(jīng)皮膚科醫(yī)師明確診斷，研究對象為僅經(jīng)環(huán)孢素系統(tǒng)治療得到誘導(dǎo)緩解，探索其維持期用藥的臨床研究；②環(huán)孢素用藥為系統(tǒng)用藥，誘導(dǎo)緩解期及維持期均有明確的劑量及用法，除外其他途徑環(huán)孢素給藥如靜脈及外用等；③患者知情同意。排除標準：①研究試驗設(shè)計未明確隨機試驗及診斷標準不嚴謹予以排除；②沒有明確的療效及終點評價指標；③除外英文及中文文獻的其他語種文獻，各種檢索途徑不能查找到全文的文獻。

2 研究內(nèi)容

2.1 研究對象 銀屑病患者，年齡為18歲以上，未經(jīng)其他用藥，僅經(jīng)環(huán)孢素單藥治療得到臨床緩解，文獻中有明確的判定臨床緩解的標準。

2.2 研究內(nèi)容 通過環(huán)孢素單藥治療判定為臨床緩解的銀屑病患者，探索不同維持治療方案的有效性及安全性，研究為隨機對照試驗，包括明確的實驗組、對照組及相應(yīng)的方案，有安全性及有效性的評價指標，明確的維持期及隨訪期限。

2.3 評價指標 常用的有效性評價指標：緩解率，維持治療后得到臨床緩解的患者比率，文獻中有明確的判定緩解的指標，如：PASI評分、PASI下降百分比、生活治療指數(shù)，受累面積(BSA)等，復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)時間等。關(guān)于復(fù)發(fā)文獻中有明確的復(fù)發(fā)定義，安全性評估包括實驗室檢查結(jié)果異常及監(jiān)測到的其他不良反應(yīng)。

2.4 文獻選擇和質(zhì)量評價 按照中英文主題詞對各數(shù)據(jù)庫進行檢索，根據(jù)文獻標題和摘要進行初步篩選，然后對初篩得到的文獻進行全文閱讀，明確是否符合入選標準，在符合要求的文獻中查找并刪除重復(fù)發(fā)表的文獻，對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取，包括作者、發(fā)表年份、研究對象的國家地區(qū)，病例及對照，療效評價指標等，以上過程由兩名研究者分別進行，意見有差異時由第三方?jīng)Q定。采用NOS質(zhì)量評分量表對各文獻研究進行質(zhì)量評價，小于5顆星為低質(zhì)量研究，6～9顆星為高質(zhì)量研究。

2.5 統(tǒng)計學方法 以比值比(OR)為指標進行Meta分析。從文獻中提取數(shù)據(jù)建立Meta分析資料數(shù)據(jù)庫，首先對納入研究進行異質(zhì)性分析，采用Q檢驗和I2(P<0.1表明存在異質(zhì)性)。根據(jù)異質(zhì)性大小選用固定模型或隨機模型計算合并的OR值及95%CI。采用Egger檢驗評價發(fā)表偏倚，以P<0.05 認為存在發(fā)表偏倚。 數(shù)據(jù)分析及處理采用Stata 12.0軟件。

3 結(jié)果

通過文獻檢索，閱讀摘要及標題等進行初步篩選，Pubmed、Embase及Cochrane分別得到文獻29篇、10篇及25篇，檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)中文文獻數(shù)據(jù)庫，無相關(guān)文獻。經(jīng)去除重復(fù)文獻、其他語種及不能查到全文文獻后，共得到9篇關(guān)于環(huán)孢素維持用藥的隨機對照研究，均為英文文獻，除外一篇文獻未具體指明銀屑病患者類型，其他研究均納入斑塊型銀屑病患者，研究流程及研究內(nèi)容見圖1，具體內(nèi)容見表1，不同的用藥方案、療效及安全性分析如下。

圖1 研究流程圖

3.1 連續(xù)治療文獻分析 早期研究者的關(guān)注點在于探索環(huán)孢素連續(xù)治療的有效性及選擇合適的劑量，實驗組采用不同劑量的環(huán)孢素進行連續(xù)治療。2篇90年代后期的文獻采用1.5 mg/(kg·d)，3.0 mg/(kg·d)的環(huán)孢素治療劑量進行維持期的連續(xù)治療，對照組均為安慰劑對照，最長進行了24周的維持治療[4]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：安慰劑組和環(huán)孢素組1.5 mg(kg·d)的平均復(fù)發(fā)時間均為6周，在維持期結(jié)束時，3.0 mg/(kg·d)環(huán)孢素組42%的患者復(fù)發(fā)，而安慰劑組84%的患者復(fù)發(fā)，差異具有顯著統(tǒng)計學意義，即3.0 mg/(kg·d)環(huán)孢素連續(xù)使用6個月可使58%銀屑病患者病情得到持續(xù)有效緩解。維持期治療期間最常見的不良反應(yīng)是頭痛和多毛癥。Ellis等[5]維持治療期為4個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在3.0 mg/(kg·d)平均復(fù)發(fā)時間為12周，明顯長于1.5 mg/(kg·d)組9周及安慰劑組7周，差異具有顯著統(tǒng)計學意義。平均復(fù)發(fā)時間在1.5 mg/(kg·d)組及安慰劑組無統(tǒng)計學意義。3.0 mg/(kg·d)治療組中 43%的患者在4個月的維持治療期間病情得到持續(xù)有效緩解。而1.5 mg/(kg·d)組及安慰劑組中分別有79%及95%的患者病情復(fù)發(fā)。在維持治療期間未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

綜上，研究者認為：在環(huán)孢素有效緩解銀屑病后，3 mg/(kg·d)連續(xù)治療半年內(nèi)是安全、有效的維持治療方案。

3.2 間斷用藥與連續(xù)用藥比較的文獻分析 連續(xù)治療由于治療周期長，隨著時間推移，出現(xiàn)不良反應(yīng)的風險增加，因此研究者開始探索間斷用藥的治療方案，采用以連續(xù)治療為陽性對照組，通過緩慢減量達到最低的有效治療量，以該量維持用藥，間斷治療則有不同的方案。

表1 納入分析的9項隨機對照研究一般特征

3.2.1 直接停藥，復(fù)發(fā)再給藥 Chaidemenos等[6]對3個月環(huán)孢素治療達到緩解期的患者，比較了間斷治療及連續(xù)用藥在9個月的維持治療期的療效。12個月后PASI 75在間斷用藥組及連續(xù)用藥組分別為62%及92%，連續(xù)治療組顯著高于間斷組，PASI 50分別為95%及96%，無顯著性差異。其中間斷用藥組均需重復(fù)治療，33%患者需一次治療，43%需兩次治療，24%需三次治療。安全性分析發(fā)現(xiàn)：每組中均有兩例患者的血清肌酐水平升高，高于基線值30%，調(diào)整治療劑量后下降。連續(xù)治療組一例患者出現(xiàn)血壓升高。

3.2.2 緩慢減量至停藥，復(fù)發(fā)再給藥 Ohtsuki等[7]采用此種間斷療法及連續(xù)療法對31例銀屑病患者進行了長達48個月的治療及隨訪，其中15例連續(xù)治療，16例間斷治療。兩種方案治療后PASI評分均較基線下降70%以上，兩組療效無顯著差異。然而，從平均PASI評分來看，接受連續(xù)治療的患者總體控制較好。兩種方案總的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，但連續(xù)治療組中兩例患者發(fā)生癌癥，胃癌和肝癌各1例。兩種方案均顯示出長期療效和耐受性。盡管間斷治療總體療效較低，但安全性高。通過對年齡的分層分析發(fā)現(xiàn)：65歲以上患者尿素氮和血清肌酐水平升高的發(fā)生率更高，而高血壓及感染等發(fā)生率無明顯差異。表明與年輕患者相比，老年患者腎損害的發(fā)生率明顯更高。

3.2.3 不同間斷治療方案的文獻分析 2篇文獻比較了兩種維持期的間斷治療方案：直接停藥或逐漸減量至一個月內(nèi)停藥。以上方案如病情復(fù)發(fā)再以緩解期有效劑量重復(fù)治療，緩解后又按原維持方案用藥。進行了1～2年的隊列研究，對環(huán)孢素治療達到完全緩解即PASI 90的患者進行隨機分組，按上述兩種間斷治療方法進入維持治療。1年的隊列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：首次復(fù)發(fā)的中位時間在直接停藥組為109天，減量停藥組為113天，差異具有顯著統(tǒng)計學意義，平均復(fù)發(fā)時間為112天，對間斷治療的患者總體而言，45%在停藥后4個月內(nèi)無復(fù)發(fā)，31%在停藥后半年內(nèi)無復(fù)發(fā)[8]。另一項2年的隊列研究結(jié)果類似：發(fā)現(xiàn)采用以上間斷治療的患者平均復(fù)發(fā)時間為115天，減量停藥組復(fù)發(fā)時間119.5天長于直接停藥組115天。治療結(jié)束，直接停藥組及減量組的緩解率分別為56.2%及61.8%，差異無統(tǒng)計學意義，期間23.7%患者多次出現(xiàn)血壓升高，均未出現(xiàn)嚴重高血壓癥狀，在大多數(shù)患者的整個研究過程中，血清肌酐高于基線值是短暫的，停藥或減少劑量后恢復(fù)正常，其他常見不良反應(yīng)包括：鼻炎、頭痛、流感樣癥狀和惡心[9]。據(jù)此，研究者認為環(huán)孢素間斷治療對中重度銀屑病患者長達2年的維持治療是安全有效的，但隨著復(fù)發(fā)后治療次數(shù)的增加，復(fù)發(fā)時間越來越短。

3.3 間歇療法文獻分析 間歇治療也屬于間斷治療的一種，目前報道的治療方式包括周末療法及一周三次給藥療法。3篇文獻比較了環(huán)孢素間歇療法的療效及安全性，實驗組為周末給藥或一周三次給藥，對照組為安慰劑或者連續(xù)給藥組，周末給藥組環(huán)孢素劑量均為5 mg/(kg·d)。

Fernandes等[10]比較了周末治療及連續(xù)治療方案的有效性，連續(xù)治療組環(huán)孢素濃度為2～3 mg/(kg·d)，對19例患者進行20周的維持治療，連續(xù)治療組9例，周末治療組10例，結(jié)果PASI 75在持續(xù)治療組及周末治療組分別為80%及75%。

意大利一項多中心雙盲隨機對照研究[11]，采用了周末環(huán)孢素治療與安慰劑進行24周的維持治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床緩解率在周末治療組及安慰劑組分別為66.9%及53.2%，結(jié)果無明顯統(tǒng)計學差異。但PASI評分在治療組明顯低于安慰劑組，第一次復(fù)發(fā)時間在周末治療組顯著長于安慰劑組(文獻中無具體數(shù)值)。對初始治療前患者病情進行分層后發(fā)現(xiàn)：中重度銀屑病患者中(PASI評分<12及1219)周末治療組復(fù)發(fā)率(38.6%)與安慰劑組(33.1%)無差異，并且PASI評分在治療組及安慰劑組無差異。

Tha?i等[12]采用一周三次環(huán)孢素給藥，安慰劑為對照組，12周維持治療后，結(jié)果表明復(fù)發(fā)率在環(huán)孢素治療組為 40.5%，安慰劑組為56.9%，盡管復(fù)發(fā)率在兩組間無明顯統(tǒng)計學差異，但在環(huán)孢素治療組復(fù)發(fā)時間較安慰劑組延長，分別為98及69天。間歇治療安全性高，與安慰劑組相比，血壓及血肌酐無明顯升高，無其他明顯不良反應(yīng)。

4 討論

銀屑病是由T細胞介導(dǎo)的，尤其以Th1細胞為主的T淋巴細胞亞群的免疫失衡為特征的慢些炎癥疾病， Th1、Th17及Th22在銀屑病的發(fā)病機制中起到了關(guān)鍵作用，環(huán)孢素主要通過抑制銀屑病皮膚中的T細胞功能和白細胞介素2發(fā)揮作用[13]?？乖蔬f細胞與T細胞結(jié)合后，胞漿內(nèi)鈣水平升高，導(dǎo)致鈣調(diào)素磷酸酶的激活。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶脫去磷酸化活化T細胞的核因子，使蛋白質(zhì)易位進入細胞核，在細胞核轉(zhuǎn)錄促炎基因，包括IL-2、IL-4、干擾素γ、轉(zhuǎn)化生長因子β并上調(diào)IL-2受體。環(huán)孢素進入T細胞的細胞質(zhì)中，與親環(huán)素形成復(fù)合物，結(jié)合并抑制鈣調(diào)磷酸酶，從而降低活化T細胞的去磷酸化核因子水平?；罨疶細胞的核因子水平降低導(dǎo)致炎癥細胞因子水平降低，從而抑制T細胞活化[14,15]。環(huán)孢素下調(diào)細胞間黏附分子-1對角質(zhì)形成細胞和內(nèi)皮細胞的調(diào)節(jié)，防止炎癥細胞向皮膚中募集[16]。環(huán)孢素降低樹突狀細胞中的Th17通路基因、降低腫瘤壞死因子(TNF)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶水平以及IL-23p19、IL-17和IL-22[17]。

自從1997年FDA批準治療銀屑病以來，已經(jīng)證實了環(huán)孢素治療中度至重度銀屑病的有效性，但長期應(yīng)用可導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)，尤其是高血壓、腎臟損害等，目前如何維持治療可使病情得到長期緩解，而不增加藥物不良反應(yīng)，是研究者茲待解決的問題。

我們分析了目前臨床研究中的維持治療方案及各方案的優(yōu)勢，以指導(dǎo)臨床合理用藥。本文回顧了9篇針對環(huán)孢素維持用藥的隨機對照研究，銀屑病患者均采用環(huán)孢素單藥治療，治療前PASI評分8～20以上，環(huán)孢素劑量為2.5～5 mg/(kg·d)，經(jīng)過12～16周的誘導(dǎo)后達到緩解，進入維持期。判斷為臨床緩解的標準為PASI 50～90，治療后病情緩解PASI 50 94%，PASI 75 65%～90%，PASI 90 29%， 說明2.5～5 mg/(kg·d)環(huán)孢素治療銀屑病療效確切，可快速誘導(dǎo)緩解。

早期研究關(guān)注連續(xù)治療的有效性及維持劑量，均以安慰劑為對照，研究結(jié)果表明：低劑量1.5 mg/(kg·d)治療組平均復(fù)發(fā)時間與安慰劑組相當，而3 mg/(kg·d)組可顯著延長復(fù)發(fā)時間，但是長期的維持治療增加了不良反應(yīng)的風險，尤其是超過一年的連續(xù)治療，因其免疫抑制作用可能誘發(fā)腫瘤。文獻中3 mg/(kg·d)連續(xù)治療半年1例發(fā)生了皮膚鱗癌[4]，以最小有效劑量連續(xù)治療48個月，期間兩例患者發(fā)生內(nèi)臟腫瘤[7]。因此研究者推薦2.5～5 mg/(kg·d)的環(huán)孢素，12周內(nèi)短期療程治療[18]，對于少數(shù)嚴重的銀屑病患者，環(huán)孢素連續(xù)治療不得超過2年[19]，提示如病情嚴重需要長期環(huán)孢素治療的患者，緩解后可行其他藥物序貫治療。

環(huán)孢素的有效性及不良反應(yīng)具有時間及劑量依賴性[5,20]，對于長期環(huán)孢素治療的患者，需要密切監(jiān)測其不良反應(yīng)，根據(jù)國際共識聲明[18]，血壓應(yīng)在2、4、6周及以后的每月進行測量，血清肌酐在治療前兩個月應(yīng)每2周檢測，以后則每月檢測一次。

由于長期連續(xù)治療的不良反應(yīng)，接著研究者把目光轉(zhuǎn)向間斷治療，采用不同的間斷治療與連續(xù)治療相比。一項維持期為9個月研究結(jié)果：PASI 75在間斷用藥組及連續(xù)用藥組分別為62%及92%，連續(xù)用藥組顯著高于間斷組。維持期長達近4年的另一項研究結(jié)果：兩種方案治療后PASI評分均較基線下降70%以上，療效無顯著差異，但隨著維持時間的延長，連續(xù)治療的安全性降低。隨著復(fù)發(fā)后治療次數(shù)的增加，復(fù)發(fā)時間越來越短，推測可能是反復(fù)治療對藥物產(chǎn)生了耐受性[8,9]。

多項臨床研究發(fā)現(xiàn)每12小時給予環(huán)孢素治療，每周用藥2～4天的治療方案對于誘導(dǎo)銀屑病緩解及有效維持病情具有療效[12,21,22]。周末療法與安慰劑組對比發(fā)現(xiàn)，有效性及復(fù)發(fā)率并無顯著性差異，然而，卻可顯著延長復(fù)發(fā)時間，提高了患者依從性及減輕了經(jīng)濟負擔。對于周末環(huán)孢素療法的有效性，研究者推測一方面由于環(huán)孢素對炎癥細胞具有快速抗炎作用，此外，環(huán)孢素是一種脂溶性很強的藥物，它在皮膚中累積并緩慢釋放，并提供較高的生物利用度，從而維持其效果[10]。但周末治療不適用于重度銀屑病(PASI評分>19)。

王雙等[23]采用3～5 mg/(kg·d)環(huán)孢素及10～15 mg/w甲氨蝶呤治療包括紅皮病型、膿皰型、關(guān)節(jié)病型等重型銀屑病，治療8周后減量至停藥。結(jié)果表明：環(huán)孢素及甲氨蝶呤治療重癥銀屑病均安全有效，環(huán)孢素組皮損好轉(zhuǎn)時間、體溫下降時間、關(guān)節(jié)疼減輕時間均早于甲氨蝶呤組，說明環(huán)孢素起效較快， 但停藥后復(fù)發(fā)例數(shù)高于甲氨蝶呤組。綜上說明對于重型銀屑病患者需長期環(huán)孢素維持治療或其他藥物的序貫治療。

Meta分析納入的4項研究包括了兩種治療方案：連續(xù)用藥及周末用藥，均采用了復(fù)發(fā)率為終點指標， 納入研究的異質(zhì)性顯著，考慮與以下原因有關(guān)：(1)納入研究人群初始病情差異及維持治療期限不同，治療前PASI評分8～20以上，維持治療期限12～24周，對復(fù)發(fā)率均有影響；(2)結(jié)局病情復(fù)發(fā)的定義在研究中各異，Ellis等[5]采用7級分級評價嚴重程度，維持期間嚴重程度升2級為復(fù)發(fā)，而Shupack等[4]定義復(fù)發(fā)為BSA升高至維持治療起始的50%，而其余兩項研究以PASI升高大于等于起始PASI 50%或70%為病情復(fù)發(fā)指標[11,12]；(3)治療方案的不同，由于研究數(shù)目受限且樣本量小，未進一步行亞組分析。

其他影響療效的因素有：(1)藥物劑量，環(huán)孢素治療劑量為2.5～5 mg/(kg·d)，而環(huán)孢素呈時間及劑量依賴，由于納入文獻少，未能對治療劑量分組進行meta分析；(2)僅一項研究對初始治療前患者病情進行分層，因此本研究未能根據(jù)病情嚴重程度分級進行療效分析；(3)給藥方式：有研究發(fā)現(xiàn)餐前服用環(huán)孢素比餐后服用同等劑量的環(huán)孢素產(chǎn)生更高的血液濃度[24]，納入分析文獻未對用藥方式特殊說明。

本研究的局限性：隨著近年來生物制劑的廣泛使用，對環(huán)孢素等經(jīng)典的藥物關(guān)注較少，國內(nèi)外對環(huán)孢素治療重癥銀屑病的大樣本臨床試驗較少，尤其是關(guān)注維持治療的隨機對照試驗，因此本文納入分析多為近20年的文獻，隨機對照研究數(shù)量少，多數(shù)研究樣本量小。其次，由于各項研究納入患者的病情嚴重程度、環(huán)孢素治療劑量及有效性評價指標等存在差異，因此對結(jié)論應(yīng)慎重分析。綜上，環(huán)孢素作為起效迅速，安全性高的重癥銀屑病的有效藥物，目前對于其維持用藥尚無公認的最優(yōu)方案，目前的隨機對照研究有限，且樣本量少，期待多中心大樣本的隨機對照實驗以指導(dǎo)臨床維持用藥。