張文杰，孫倍成

（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 肝膽胰中心，江蘇 南京 210008）

膽管癌（cholangiocarcinoma）是一種起源于膽管上皮細(xì)胞且具有較高惡性程度的腫瘤，其發(fā)生位置遍布于毛細(xì)膽管至膽總管。膽管癌是僅次于肝細(xì)胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的惡性腫瘤，近40年來(lái)其發(fā)病率顯著上升[1]。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， iCCA）主要指位于肝內(nèi)二級(jí)及以上膽管上皮來(lái)源的惡性腫瘤。膽囊管是肝門部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌的解剖學(xué)標(biāo)記，發(fā)生于膽囊管開口以上至左、右肝管起始部之間的黏膜上皮惡性腫瘤為肝門部膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma，pCCA），也稱Klatskin瘤。膽囊管匯合部到膽總管下端的惡性腫瘤則定義為遠(yuǎn)端膽管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA）[2]。和肝細(xì)胞癌生物學(xué)行為不同，膽管癌具有更易向膽管壁浸潤(rùn)并侵犯周圍肝組織，侵犯周圍血管、神經(jīng)、淋巴組織的特點(diǎn)，所以手術(shù)切除率低，患者總體預(yù)后較差。就形態(tài)學(xué)而言，腫瘤的生長(zhǎng)模式包括膽管內(nèi)生型、膽管外生型、浸潤(rùn)型，部分腫瘤生長(zhǎng)有混合性特點(diǎn)。組織病理上，95%以上的膽管癌為腺癌，其他罕見的病理類型有鱗狀上皮癌、腺鱗癌等[3]。

1 流行現(xiàn)狀和風(fēng)險(xiǎn)因素

膽管癌的病因尚不清楚，可能與膽道結(jié)石、膽道先天畸形、寄生蟲、慢性炎癥、先天性膽總管囊腫等有關(guān)，其他致病因素包括乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、亞硝胺飲食等[4]。膽管癌解剖學(xué)亞型的發(fā)生率存在地理差異，而除了反映風(fēng)險(xiǎn)因素的全球分布差異外，其基因變異在不同亞型之間也有著巨大差異。在世界范圍內(nèi)，膽管癌是第二大肝膽胰腫瘤，占所有消化道惡性腫瘤的3%[5]。近年來(lái)，肝內(nèi)膽管癌的病死率和發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，而肝外膽管癌的病死率和發(fā)病率卻有所下降。但是，膽管癌的國(guó)際分類中并沒有區(qū)別pCCA和dCCA。在美國(guó)，iCCA約占20%左右，pCCA和dCCA約占診斷出的所有膽管癌中的80%，其中pCCA比例在50%～60%，dCCA比例在20%～30%[6]，與我國(guó)各類膽管癌比例類似。雖然pCCA的比例最高，但是近年來(lái)的多項(xiàng)研究表明iCCA的發(fā)病率增加了約10倍，而pCCA和dCCA的發(fā)生率變化不大或者略有下降[7-8]。膽管癌患者的平均發(fā)病年齡多在50～70歲左右，好發(fā)于男性，亞洲人患病的幾率是白人和黑人的2倍。大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期階段無(wú)法行R0切除，預(yù)后很差，其中位生存期為3～6個(gè)月，而III、IV期膽管癌的5年生存率分別為10%和0[9]。

2 膽管癌最主要的治療方式——手術(shù)治療

手術(shù)是唯一能夠治愈膽管癌的手段。但是研究表明只有約35%的患者能夠早期發(fā)現(xiàn)并接受根治性手術(shù)[10]。同樣的，少部分經(jīng)過(guò)新輔助放化療后的肝門部膽管癌患者有機(jī)會(huì)接受肝移植術(shù)并能夠獲益。盡管iCCA被認(rèn)為是肝移植術(shù)的禁忌證，但是有研究表明，對(duì)于小于2 cm的早期iCCA，肝移植可使患者獲得較好的療效和生存，其1、3、5年生存率分別達(dá)到93%、84%和65%[11]。進(jìn)展期和不可切除的膽管癌由于異質(zhì)性和間質(zhì)成分占多數(shù)，對(duì)放化療均不敏感。隨著二代測(cè)序技術(shù)的普及和一些精準(zhǔn)治療的探索，個(gè)體化的靶向治療、放化療聯(lián)合免疫治療可能改善并延長(zhǎng)膽管癌患者的生存和預(yù)后。鑒于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌和肝外膽管細(xì)胞癌在治療方式和預(yù)后上均有較大差異，有必要將其分開分析討論。

2.1 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）

常見癥狀與肝細(xì)胞癌相似，多以肝臟單發(fā)或者多發(fā)性占位性病變發(fā)現(xiàn)。iCCA和HCC在CT和MRI的表現(xiàn)上有一定差異：HCC在影像學(xué)上多表現(xiàn)為典型的快進(jìn)快出，而iCCA多具有漸進(jìn)性強(qiáng)化和整體不均勻強(qiáng)化，一般不累及肝內(nèi)血管的影像學(xué)特點(diǎn)。但是對(duì)于肝硬化的患者，通過(guò)影像學(xué)診斷iCCA和HCC有一定難度。CA19-9是膽管癌主要的血清腫瘤標(biāo)志物，但其特異性較低，不能作為iCCA的特征性腫瘤標(biāo)志物，但是CA19-9大于1 000 U/mL要警惕轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[12]。術(shù)前的病理活檢對(duì)鑒別iCCA和HCC是必要的。手術(shù)切除仍然是iCCA主要根治手段，其中位無(wú)病生存期大約在12～36個(gè)月。有研究報(bào)道有機(jī)會(huì)接受R0切除的iCCA患者其平均生存時(shí)間可以達(dá)到80個(gè)月[6]。影響iCCA預(yù)后的主要風(fēng)險(xiǎn)因素包括腫瘤大小、腫瘤數(shù)量以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，患者有無(wú)肝硬化仍然是決定iCCA患者預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[13]。因此術(shù)前應(yīng)根據(jù)腫瘤分期、腫瘤數(shù)目、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等做出精準(zhǔn)評(píng)估，對(duì)腫瘤可切除性和范圍做出手術(shù)規(guī)劃，以達(dá)到R0切除。肝移植治療iCCA目前尚存在爭(zhēng)議。法國(guó)的一項(xiàng)多中心的研究結(jié)果提示對(duì)于腫瘤≤5 cm的伴有肝硬化的iCCA患者行肝移植術(shù)后1、3、5年OS與RFS均明顯高于肝切除患者[14]。同樣的，一篇納入17個(gè)中心共計(jì)25 016例肝移植的回顧性的研究發(fā)現(xiàn)，34例患者因?yàn)閕CCA而行肝移植術(shù)，其中的早期的iCCA患者行肝移植術(shù)是可以獲得較好的療效和生存，對(duì)于≤2 cm其1、3、5年生存率分別達(dá)到92%、81%和58%；而＞2 cm的iCCA患者的1、3、5年生存率則分別為71%、34%和34%[11]。因此，盡管目前肝移植治療iCCA研究病例數(shù)較少，各研究結(jié)果差異較大，大多數(shù)肝移植中心仍將iCCA作為肝移植的禁忌證。但是筆者認(rèn)為，隨著近年來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化醫(yī)療的發(fā)展，對(duì)于iCCA患者，尤其是早期的iCCA患者行肝移植可以保持較為謹(jǐn)慎開放的態(tài)度，但是其結(jié)果需要更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)去證實(shí)。

2.2 肝門部膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma，pCCA）

早期臨床癥狀不典型，患者出現(xiàn)上腹痛、黃疸等癥狀多已是中、晚期。CT能夠確定腫瘤位置和大小及與周圍組織的關(guān)系，對(duì)評(píng)估腫瘤的血管浸潤(rùn)有重要價(jià)值。MRI和MRCP可以清楚地顯示膽道受侵范圍情況。在引流方式的選擇上，經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流術(shù)（PTCD）和內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）優(yōu)勢(shì)在于膽道造影的同時(shí)行引流減黃或者獲得組織學(xué)證據(jù)。由于取材困難，常規(guī)的膽道細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)pCCA的診斷具有很高的特異性（97%），但靈敏度有限（43%）[15]。許多新興的細(xì)胞學(xué)技術(shù)在pCCA中具有潛在的臨床診斷價(jià)值。針對(duì)1q21、7p12、8q24和9p21位點(diǎn)的熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）探針組可以檢測(cè)包括膽管癌的膽道惡性腫瘤，敏感性和特異性分別達(dá)到93%和100%[16]?；诙鷾y(cè)序技術(shù)同樣可以發(fā)現(xiàn)KRAS、TP53和CDKN2A等基因的突變[17]。需要指出的是，細(xì)胞診斷技術(shù)需要結(jié)合臨床表現(xiàn)和相關(guān)檢查才能做出明確診斷。細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）廣泛存在于包括膽汁在內(nèi)的體液中。有研究表明膽汁EVs中分離出的miRNA集在診斷膽管癌的敏感性為67%，特異性則為96%[18]。循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumour DNA，ctDNA）同樣在膽管癌的診斷中有著重要的價(jià)值[19]。一項(xiàng)納入了69例的膽管癌和95例健康對(duì)照患者的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)HOXA1、PRKCB、CYP26C1和PTGDR的差異性甲基化區(qū)域診斷膽管癌的敏感性和特異性分別為83%和93%[4]。手術(shù)是pCCA唯一可根治性治療的方法，臨床上最常用的pCCA分型仍然是Bismuth-Corlette分型。由于此分型只能評(píng)價(jià)膽道受腫瘤浸潤(rùn)程度，而不能評(píng)估血管浸潤(rùn)情況和可切除性。根據(jù)2019版的肝門部膽管癌三維可視化精準(zhǔn)診治中國(guó)專家共識(shí)，建議對(duì)肝門部膽管癌患者術(shù)前進(jìn)行三維可視化臨床分型和肝動(dòng)脈、門靜脈分級(jí)，指導(dǎo)選擇合理的手術(shù)方式[20]。在保證R0切除基礎(chǔ)上最大程度減少手術(shù)創(chuàng)傷及對(duì)肝功能的影響、降低術(shù)后病死率及并發(fā)癥發(fā)生率是pCCA根治術(shù)最理想的手術(shù)方式。肝移植理論上可以達(dá)到R0切除，為不能切除的肝門部膽管癌患者提供了一個(gè)根治性切除的機(jī)會(huì)。對(duì)于不可切除的pCCA，術(shù)前新輔助放化療聯(lián)合肝移植可以使部分患者獲益，其5年生存率可以達(dá)到65%[21]。對(duì)于無(wú)法根治性切除且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的pCCA患者，筆者認(rèn)為可術(shù)前先行新輔助放化療再行肝移植術(shù)，但應(yīng)嚴(yán)格掌握指征。

2.3 遠(yuǎn)端膽管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA）

早期多無(wú)明顯臨床癥狀，進(jìn)展期出現(xiàn)梗阻性黃疸、上腹脹痛不適、消化不良、膽管炎等癥狀。根據(jù)2017版遠(yuǎn)端膽管癌規(guī)范化診治專家共識(shí)，I類推薦的影像學(xué)診斷方法為超聲、CT、MRI、超聲內(nèi)鏡[22]。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下組織穿刺活檢，對(duì)明確診斷并確定實(shí)施胰十二指腸切除術(shù)治療方案具有重大意義。熒光原位雜交技術(shù)可能在輔助細(xì)胞學(xué)診斷方面具有探索價(jià)值。手術(shù)主要方式為胰十二指腸切除，有中心報(bào)道其R0切除率可以達(dá)到78%，R0切除術(shù)后的dCCA患者平均生存期為25個(gè)月，5年生存率約27%[6]。

3 手術(shù)治療的有效補(bǔ)充——全身綜合治療

雖然手術(shù)是目前大多數(shù)膽管癌的首選治療方案，但其術(shù)后較易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率較高，這也是膽管采取綜合治療的主要驅(qū)動(dòng)力。

3.1 系統(tǒng)化療

局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療是GEMOX方案（吉西他濱聯(lián)合順鉑）。Valle等報(bào)道吉西他濱聯(lián)合順鉑的中位生存期為11.7個(gè)月，而單用吉西他濱的中位生存期僅為8.1個(gè)月[23]。而近年來(lái)韓國(guó)的一項(xiàng)開放、隨機(jī)、III期、非劣效性試驗(yàn)共納入222例轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，XELOX方案（卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑）一線治療在6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率、腫瘤應(yīng)答、總生存期（OS）和安全性方面不劣于GEMOX方案[24]。GEMOX方案在多項(xiàng)晚期膽管癌試驗(yàn)中顯示出獲益，并常被用作參比化療方案，但是對(duì)于術(shù)后的膽管癌患者PRODIGE 12臨床研究發(fā)現(xiàn)GEMOX輔助化療未帶來(lái)獲益[25]。因此，需要更多的證據(jù)來(lái)證明輔助化療對(duì)于膽管癌患者的療效。

3.2 放射治療

隨著技術(shù)的改進(jìn)，膽管癌行放療的安全性和有效性也顯著增高。術(shù)前影像學(xué)評(píng)估也為精準(zhǔn)放療提供了便利[26]。而基于CT圖像及三維劑量算法可以實(shí)現(xiàn)腫瘤放療劑量精確定量，并且避免損傷正常組織[27]。對(duì)于可切除的膽管癌，多項(xiàng)回顧性的研究提示患者接受同步的放化療可以獲益[28-29]。高劑量的體外放射治療對(duì)于局部進(jìn)展期/不可切除的iCCA是安全有效的。一項(xiàng)多中心、單臂、II期納入37例局部進(jìn)展/不可切除的iCCA患者的臨床研究，使用為期3周平均58.05 Gy的高劑量質(zhì)子治療，其平均生存時(shí)間可以達(dá)到22.5個(gè)月，2年生存率和局部控制率分別達(dá)到46.5%和94.0%[30]。但對(duì)于pCCA/dCCA患者，其治療意義仍有待評(píng)估。

4 未來(lái)膽管癌治療的突破口——靶向與免疫治療

4.1 分子靶向治療

索拉非尼和侖伐替尼均已應(yīng)用于肝細(xì)胞癌患者，且取得顯著的效果。不同于肝細(xì)胞癌，膽管癌的靶向藥物大多處于臨床試驗(yàn)階段。目前在膽管癌患者中主要鑒定出的突變有KRAS、BRAF、IDH突變、FGFR2融合等基因。IDH1抑制劑III期臨床試驗(yàn)被證明對(duì)膽管癌患者存在明確的疾病控制作用[31]。FIGHT-202研究采用FGFR1、FGFR2和FGFR3選擇性競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑pemigatinib治療攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的療效，治療反應(yīng)率高達(dá)35.5%，使得pemigatinib有望成為FGFR2融合或重排進(jìn)展期膽管癌新的治療[32-33]。

4.2 免疫治療

程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD1）單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療晚期肝細(xì)胞癌已經(jīng)被CheckMate 040和KEYNOTE-224研究證實(shí)有較好的臨床療效和可控安全性，也被CSCO肝癌指南推薦為晚期肝癌二線治療方案[34-35]。因膽管癌具有較高的突變負(fù)荷以及高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H），大概5%左右的患者為MSI-H，因此膽管癌的免疫治療前景美好。KEYNOTE-028臨床I期研究和KEYNOTE-158臨床II期研究提示PD1單抗帕博利珠（pembrolizumab）在部分晚期膽道癌患者中有較好療效[36]。2019版NCCN指南推薦高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）的晚期膽管細(xì)胞癌患者一線可選擇帕博利珠單抗治療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療膽管癌的探索方興未艾，目前針對(duì)晚期膽道癌二線治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑與分子靶向藥物聯(lián)合、免疫檢查點(diǎn)抑制劑之間聯(lián)合、免疫檢查點(diǎn)抑制劑與其他治療的聯(lián)合應(yīng)用也在深入研究，其結(jié)果值得期待，或許這是膽管癌治療未來(lái)希望所在。

5 總結(jié)

膽管癌是一類具有高度分子多樣性和基因異質(zhì)性的腫瘤?，F(xiàn)有的診斷方法在膽管癌的早期診斷方面仍有欠缺，新型分子標(biāo)志物在膽管癌的早期診斷，預(yù)后及治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。但由于不同解剖部位膽道系統(tǒng)腫瘤之間存在分子病理和基因突變的不同，靶向治療的效果也有較大差異，更深入地了解膽管癌各種亞型的驅(qū)動(dòng)基因突變對(duì)于膽管癌的精準(zhǔn)治療有著重要的意義。膽管癌的靶向治療曙光初現(xiàn)，免疫治療方興未艾，以手術(shù)R0切除為主的綜合治療在改善膽管癌預(yù)后方面仍在不斷探索和完善中。但針對(duì)膽管癌病因的一級(jí)預(yù)防以及早期診斷、早期發(fā)現(xiàn)仍是提高膽管癌預(yù)后最關(guān)鍵的因素。