李爽 陳宏

結(jié)締組織病(CTD)是臨床常見的涉及多臟器、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，病變常累及呼吸系統(tǒng)，結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺病(CTD-ILD)是導致患者預(yù)后不良的重要原因之一。研究顯示，CTD-ILD的發(fā)生率約為12.4%～34%[1]。肺部受累的原因可能與免疫反應(yīng)觸發(fā)炎癥過程，肺毛細血管內(nèi)皮的損傷，生長因子和細胞因子的調(diào)節(jié)等因素相關(guān)[2]。臨床常見的CTD-ILD包括：類風濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺病(RA-ILD)、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性間質(zhì)性肺病(SSc-ILD)、特發(fā)性炎性肌病相關(guān)性間質(zhì)性肺病(ⅡM-ILD)、原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)性間質(zhì)性肺病(pSS-ILD)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性間質(zhì)性肺病(SLE-ILD)等。目前還沒有指南指導臨床治療，本文就結(jié)締組織病相關(guān)性肺疾病的特征及治療做一綜述，希望對臨床工作有所幫助。

類風濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺病的特征及治療

RA-ILD可能是類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)中發(fā)生的慢性免疫激活和炎癥的結(jié)果，然后促進異常的纖維增生，或者可能是由于藥物相關(guān)或感染性沉淀物引起的。治療主要包括保守治療、免疫抑制劑、改善疾病的抗風濕藥物、吡非尼酮。

免疫抑制劑

傳統(tǒng)上針對RA-ILD的治療是經(jīng)驗性的，并且通常基于來自特發(fā)性肺纖維化(IPF)的有限證據(jù)，將皮質(zhì)類固醇作為一線藥物，對類固醇有反應(yīng)的患者經(jīng)常添加免疫抑制藥物，如硫唑嘌呤，同樣基于來自IPF的證據(jù)。他們認為類固醇和硫唑嘌呤與單獨使用類固醇相比可以提高生存率。皮質(zhì)類固醇可與其他免疫抑制劑如環(huán)孢菌素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用。然而，關(guān)于其在RA-ILD中的功效對照研究缺乏證據(jù)，一項2008年的薈萃分析得出結(jié)論，環(huán)磷酰胺與甲強龍聯(lián)合使用時，在穩(wěn)定和改善肺功能參數(shù)方面取得了一定的成功。沒有進行隨機對照試驗用于RA-ILD，但它被用于RA的廣泛間質(zhì)性肺炎(UIP)，盡管效力數(shù)據(jù)有限。對SSc-ILD中，霉酚酸酯的薈萃分析表明它具有穩(wěn)定疾病的潛力，可防止用力肺活量(FVC)進一步下降。一些作者提倡霉酚酸酯作為免疫抑制劑的一線藥物，或環(huán)磷酰胺治療后的維持治療。然而，這些數(shù)據(jù)是初步的，沒有對照研究直接比較RA-ILD中的環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯的療效[3]。

改善疾病的抗風濕藥物

RA-ILD的治療是復(fù)雜的，因為大多數(shù)已證實關(guān)節(jié)受益的傳統(tǒng)改善疾病的抗風濕藥物(DMARD)與現(xiàn)有ILD的發(fā)生中涉及到藥物相關(guān)性肺炎或與加速呼吸衰竭有關(guān)。最常促進ILD相關(guān)性肺炎相關(guān)的非生物DMARD(其中最常見的表現(xiàn)是急性間質(zhì)性過敏性肺炎)是甲氨蝶呤(MTX)和來氟米特(LEF)。使用MTX6個月內(nèi)出現(xiàn)急性或亞急性呼吸困難，大約1%接受LEF治療的患者發(fā)生新的或惡化的ILD。MTX和LEF誘發(fā)的肺炎的主要致病機制歸因于超敏反應(yīng)，特別是在確定肺病的情況下，易感性與遺傳因素有關(guān)。

吡非尼酮

吡非尼酮是一種相對新穎的抗纖維化藥，已經(jīng)在IPF中證明有效，并且已被國家健康和護理卓越研究所批準用于治療IPF患者。它在CTD相關(guān)ILD中的作用僅在小SSc-ILD的規(guī)模研究中取得了一定的成功。在RA-ILD中尚未探索。吡非尼酮通過調(diào)節(jié)促纖維化細胞因子轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF)起作用，從而阻止纖維化過程，因此該藥物可能在任何ILD中發(fā)揮作用[3]。

系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性間質(zhì)性肺病的特征及治療

硬皮病是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，其特征主要是皮膚表現(xiàn)和各種內(nèi)臟器官受累，肺受累是硬皮病患者死亡的主要原因，最常見的是間質(zhì)性肺病(ILD)。大約80%的患者在死后高分辨率CT中發(fā)現(xiàn)肺纖維化的證據(jù)，盡管臨床上存在明顯的肺纖維化僅存在于約40%的患者中[4]。目前SSc-ILD的治療主要是支持護理、免疫抑制劑、抗纖維化藥物、造血干細胞移植、白細胞介素-6(IL-6)拮抗劑、肺移植。

免疫抑制劑

有數(shù)據(jù)表明，環(huán)磷酰胺(CYC)和霉酚酸酯(MMF)可有效治療SSc-ILD，但迄今為止還沒有可用的數(shù)據(jù)。CYC是一種細胞毒性免疫抑制劑，通過使各種細胞成分烷基化并通過中性粒細胞增多和血管內(nèi)皮細胞的愈合來抑制炎癥反應(yīng)，從而抑制淋巴因子的產(chǎn)生并調(diào)節(jié)淋巴細胞功能。CYC是迄今為止在隨機對照試驗中顯示出治療SSc-ILD有效藥物。根據(jù)歐洲風濕病聯(lián)盟硬皮病試驗和研究小組建議使用CYC治療SSc-ILD。然而，最近SSc專家的一項調(diào)查顯示，并非所有患者都對CYC有反應(yīng)，其中高達三分之一的SSc-ILD患者肺功能持續(xù)下降。鑒于CYC的療效有限，以及短期和長期毒性風險，顯然需要其他形式的免疫抑制[5]。MMF和霉酚酸鈉(MS)的活性代謝物霉酚酸抑制肌苷磷酸脫氫酶并消除鳥苷核苷酸。因此認為有降低炎癥細胞的活性并產(chǎn)生抗纖維化和免疫調(diào)節(jié)作用。一些不受控制的，前瞻性或回顧性病例表明，MMF可有效穩(wěn)定或在某些情況下改善SSc-ILD患者的肺功能。盡管MMF和CYC可能同樣有效，但由于CYC的長期毒性，MMF可能是優(yōu)先選用的[6]。

抗纖維化治療

2014年，美國食品和藥物管理局批準了2種用于治療特發(fā)性纖維化患者的新藥，吡非尼酮和尼達尼布。目前正在對SSc-ILD患者進行初步的安全性和有效性研究。尼達尼布抑制成纖維細胞的增殖，遷移和分化以及細胞外基質(zhì)的分泌，并在SSc-ILD動物模型中顯示出抗纖維化，抗炎和血管重塑作用[6-7]。吡非尼酮它在體外和動物模型中表現(xiàn)出許多可能與其減緩肺纖維化進展的能力有關(guān)的作用，例如，抑制成纖維細胞的增殖、分化以及合成[8]。

造血干細胞

自體造血干細胞移植(HSCT)，旨在重置自身反應(yīng)性免疫系統(tǒng)，并改善SSc。接受自體HSCT治療的患者與使用環(huán)磷酰胺治療的患者相比，其長期生存率得到改善。HSCT是一種治療選擇，但只應(yīng)在考慮有快速進行性器官衰竭并且由于治療相關(guān)的不良反應(yīng)和有早期死亡的高風險患者中使用[9]。

白細胞介素-6(IL-6)拮抗劑

IL-6是一種促炎細胞因子，可能在SSc的發(fā)病機制中發(fā)揮多種作用，包括促進B細胞分化為免疫球蛋白漿細胞，分化T細胞對Th17表型的影響，以及成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化[10]。已經(jīng)在兩項試驗中研究了IL-6拮抗劑在SSc患者中的功效和安全性[11-12]。

特發(fā)性炎性肌病相關(guān)性間質(zhì)性肺病的特征及治療

特發(fā)性炎性肌病(ⅡM)，是一種罕見的CTD，主要表現(xiàn)為骨骼肌炎癥。ILD是其常見的肺部并發(fā)癥。是ⅡM患者發(fā)病率和死亡率的重要原因。ⅡM-ILD的治療對臨床醫(yī)生提出了挑戰(zhàn)，因為沒有可用的指南來幫助指導[5]。目前治療方法主要包括：皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、CD-20單抗、免疫球蛋白、血漿置換、吡非尼酮、肺移植。

皮質(zhì)類固醇

近年研究表明ⅡM-ILD患者使用潑尼松只有一半有良好的反應(yīng)。潑尼松治療的失敗應(yīng)考慮添加其他免疫抑制藥物。Takada等回顧性地比較了兩種不同的治療方法：在潑尼松治療開始時引入二線免疫抑制劑(強化治療)，單獨使用潑尼松(單獨治療)。與單獨治療相比，強化治療與生存率的提高相關(guān)聯(lián)，他們得出結(jié)論，潑尼松開始治療時，應(yīng)考慮使用二線免疫抑制劑[13]。

免疫抑制劑

CYC經(jīng)常用于患有嚴重或難治性ⅡM-ILD患者。Shinohara等人描述一例患有ⅡM-ILD的56歲患者最初應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療。然而6個月后，在使用低劑量潑尼松龍進行維持治療時，她的ILD明顯惡化，出現(xiàn)呼吸衰竭，需要機械通氣。CYC以2周至2個月間隔靜脈注藥，患者的臨床癥狀和呼吸困難得到改善[13]。Mira-Avendano等在MMF治療的回顧性研究中描述了9例ⅡM-ILD患者，使用MMF耐受性良好。所有患者的肺功能均保持穩(wěn)定，呼吸困難癥狀減輕。盡管硫唑嘌呤(AZA)廣泛用于沒有ILD的肌炎患者中，很少有數(shù)據(jù)支持在ⅡM-ILD患者中使用AZA。Mira-Avendano等回顧性分析了13例接受AZA和類固醇治療的ⅡM-ILD患者。他們表明，在治療12個月后，這些ⅡM-ILD患者呼吸困難癥狀減少，PFT趨于穩(wěn)定[13]。

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢菌素A和他克莫司)經(jīng)常用作實體器官移植后免疫抑制的一部分。它們通過抑制白細胞介素-2(IL-2)介導的CD4+T細胞活化起作用。Nagasaka等人研究了32例接受環(huán)孢菌素A(CsA)和類固醇治療的ⅡM-ILD患者。他們評估了開始治療4周后的主觀癥狀，胸片和PaO2/FiO2比值。所有ⅡM-ILD患者均表現(xiàn)出良好的發(fā)展[14]。8項不同的研究顯示，在ⅡM-ILD患者中使用他克莫司，絕大多數(shù)患者(93.3%)的肌肉力量有所改善。此外，大多數(shù)患者的用力肺活量有改善或穩(wěn)定。目前，沒有數(shù)據(jù)支持單獨使用一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療ⅡM-ILD[13]。

CD-20單抗

利妥昔單抗是針對CD-20+B細胞的單克隆抗體，其導致B細胞耗竭長達6個月。利妥昔單抗越來越多地用于其他療法難以治療的肌炎患者[15]。

靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)

在活動性肌肉疾病患者中使用ⅣIG聯(lián)合類固醇治療已被證明可有效改善肌肉力量和降低肌酸激酶水平。Bakewell等報道了一例患有ⅡM-ILD的患者，在最初接受潑尼松治療2周，拒絕進一步免疫抑制治療。他同意每月接受ⅣIG(2g/kg)治療，3個月后，他的肺功能和高分辨CT有所改善[14]。

血漿置換

血漿置換基本原理是去除循環(huán)抗體可以起到治療作用。Bozkirli等報道了一例患有ⅡM-ILD的急性嚴重呼吸衰竭的患者。盡管使用高劑量類固醇和靜脈內(nèi)CYC進行了強烈的免疫抑制，但患者的呼吸困難癥狀仍舊惡化。血漿置換作為補救療法進行?；颊叩腄LCO%從預(yù)測值的29%提高到47%，呼吸困難明顯改善，隨后逐漸減少類固醇。血漿置換作用于ⅡM-ILD的機制仍不清楚，但可被視為嚴重呼吸衰竭患者的搶救治療[16]。

吡非尼酮

在仁濟醫(yī)院對診斷患有ⅡM-ILD疾病持續(xù)時間<6個月的30名患者進行了前瞻性研究，除常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素和或其他免疫抑制劑治療外，使用吡非尼酮治療，選擇未接受吡非尼酮治療的患者作為對照。與對照組相比，吡非尼酮添加組顯示出較低的死亡率趨勢。此外，吡非尼酮對急性ILD患者的存活率沒有影響;對于亞急性ILD患者(病程3～6個月)存活率顯著提高。這些數(shù)據(jù)表明，吡非尼酮添加劑可以改善ⅡM-ILD亞急性患者的預(yù)后[17]。

原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)性間質(zhì)性肺病的特征及治療

pSS是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，主要影響外分泌腺和其他器官。最常見并發(fā)癥是ILD和小氣道疾病。肺部受累的患病率為9%至75%。3%至11%pSS-ILD患者可能有危及生命的并發(fā)癥，包括通氣障礙和繼發(fā)性肺動脈高壓。目前沒有根治方法，緩解方法主要是：皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、CD20單抗。

皮質(zhì)類固醇

皮質(zhì)類固醇治療被認為是ILD患者的一線治療。F. Roca等試驗表明非特異性間質(zhì)性肺炎，隱源性機化性肺炎和特發(fā)性淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎與普通型間質(zhì)性肺炎相比，患者應(yīng)用類固醇治療癥狀有改善，提示在肺泡-毛細血管膜引起不可逆的損傷之前，可能需要早期控制肺泡炎。研究結(jié)果還表明，對類固醇的治療反應(yīng)可能取決于部分pSS-ILD患者的肺組織學發(fā)現(xiàn)[18]。

免疫抑制劑

在一個回顧性研究中，口服CYC用于14例pSS-ILD患者，在38個月隨訪期間，臨床癥狀和高分辨CT掃描有明顯改善的病例占71.4%。[19]在這種情況下，一名患有pSS-ILD患者是靜脈注射CYC持續(xù)6個月，導致肺部癥狀得到改善。在11名患有pSS-ILD的患者中，使用AZA治療6個月用力肺活量值顯示有明顯改善。在他們的研究中，4名患有難治性ILD并使用類固醇基礎(chǔ)治療，在接受AZA治療后，肺部疾病得到改善[20]。

CD20單抗

利妥昔單抗可能對類固醇耐藥的pSS-ILD患者有用。在法國的登記冊中，8名pSS-ILD患者給予利妥昔單抗治療，6例患者的肺部癥狀得到狀況。在這研究，一名患有類固醇難治性pSS-ILD患者接受了利妥昔單抗，ILD得到改善?？偠灾覀兘ㄗh使用利妥昔單抗可能對pSS-ILD患者有用[20]。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性間質(zhì)性肺病的特征及治療

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性自身免疫性疾病。這是一種復(fù)雜的具有多種病因的臨床綜合征，其特征在于會產(chǎn)生致病性自身抗體和免疫復(fù)合物，對不同組織和器官造成傷害[21]。間質(zhì)性肺病(ILD)的患病率為3%～13%，肺部受累會增加患者死亡風險[22]。SLE-ILD最常見的初始表現(xiàn)是關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎。[23]SLE-ILD的治療包括抗瘧藥，皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、CD20單抗、雄激素類固醇。

抗瘧藥

羥氯喹仍然是SLE中最重要的基礎(chǔ)藥物，羥氯喹已被證明具有延長患者生存率，對皮膚疾病和狼瘡性關(guān)節(jié)炎的治療也很重要，并具有抗血栓形成特性[24]。羥氯喹介導免疫調(diào)節(jié)而不會引起免疫抑制，幾乎沒有副作用。使用量建議按照實際體重。每天劑量上限為400 mg的劑量應(yīng)在5 mg/kg-6.5 mg/kg，體重不足62公斤的患者應(yīng)減少劑量[25]。

皮質(zhì)類固醇

皮質(zhì)類固醇通過非選擇性地降低細胞因子(例如白介素IL-2，IL-6，TNF-α和前列腺素)的表達來發(fā)揮有效的抗炎和免疫抑制作用。皮質(zhì)類固醇具有強大的免疫抑制能力，會產(chǎn)生大量的不良反應(yīng)。因此，皮質(zhì)類固醇主要是SLE-ILD急性發(fā)作時的治療而不是維持治療[26]。

免疫抑制劑

霉酚酸酯，抑制肌苷單磷酸脫氫酶，肌苷單磷酸脫氫酶是鳥嘌呤核苷酸合成中的限速酶。霉酚酸酯是治療狼瘡性腎炎的一線療法，目前對于SLE-ILD的治療缺乏有效證據(jù)。

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑通過抑制鈣和鈣調(diào)蛋白依賴性磷酸酶鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶來阻斷T細胞活化。他克莫司是SLE中首選的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。他克莫司已被評估為單藥治療和多靶點治療的一部分[27-29]。

CD20單抗

利妥昔單抗是一種靶向B細胞CD20的嵌合單克隆抗體，可耗盡成熟的B細胞和B細胞前體。在臨床試驗中沒有發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗比標準治療更有效。但是，某些對治療有反應(yīng)的指標，包括血小板減少癥和低補體血癥，表明B細胞耗竭對某些SLE-ILD患者可能有益[30-31]。

雄激素類固醇

小劑量的弱性雄激素類固醇脫氫表雄酮已與SLE有關(guān)。已對絕經(jīng)前患有SLE的女性進行了脫氫表雄酮的評估，該藥物可改善疾病活動并確保安全性數(shù)據(jù)[32]。脫氫表雄酮可導致輕度痤瘡或頭發(fā)生長。在一項臨床試驗中，它大大改善了腰椎的骨密度[33]。

肺移植

由于缺乏高效的藥物治療，一些CTD-ILD患者會進展為終末期肺病。盡管進行了藥物治療，但對于病情進展的選定患者應(yīng)考慮進行肺移植。

保守治療

對于患有輕度疾病或藥物治療禁忌癥的患者，建議采取保守治療。非藥物治療包括教育，社會心理支持、運動康復(fù)、戒煙和氧療。建議所有CTD-ILD患者接種流感疫苗和肺炎球菌疫苗，特別是使用免疫抑制藥物治療的CTD-ILD患者[34]。

結(jié)束語

CTD-ILD是CTD中最嚴重的并發(fā)癥之一，具有較高的致殘率和致死率。不同的CTD盡管都具有共同的自身免疫功能紊亂背景，但相關(guān)性肺病卻有不同的臨床癥狀和影像學表現(xiàn)。CTD-ILD發(fā)病機制復(fù)雜，針對CTD-ILD的治療有必要聯(lián)用多個藥物影響疾病的不同途徑。CTD-ILD的治療涉及多個學科，在基礎(chǔ)或臨床研究方面尚需進一步的研究。