張浩，仲富瑞，程宦立，張婷，夏先明

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 1.肝膽外科 2.消化內(nèi)科，四川 瀘州 646000）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率分別排在第4位和第2位[1]。我國對于HCC的治療主要以外科手術(shù)根治性切除為首選[2]；在國際上，射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）也作為早期HCC的一線選擇，被認(rèn)為能夠達(dá)到根治效果[3-4]。肝動脈灌注化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）主要用于難以手術(shù)切除的中晚期HCC患者，該方法已被證明可以控制腫瘤并延長生存期[5]。然而，TACE是一種姑息性的而非根治性的治療方法[6]，其缺點(diǎn)是在多數(shù)情況下由于無法實(shí)現(xiàn)腫瘤完全壞死而導(dǎo)致遠(yuǎn)期效果不佳。此外，為了盡可能的摧毀腫瘤細(xì)胞需進(jìn)行反復(fù)多次的TACE治療，但其療效仍有限，初期緩解后腫瘤復(fù)發(fā)率很高[7]。為進(jìn)一步提高中晚期HCC患者TACE治療效果，TACE與RFA的聯(lián)合治療方案也被用于臨床，但由于中晚期HCC患者高度多樣化的特點(diǎn)，有關(guān)TACE聯(lián)合RFA治療中晚期HCC患者的研究報道多為觀察性研究，沒有高質(zhì)量的隨機(jī)化研究來明確其臨床療效[8]。為了實(shí)現(xiàn)類似隨機(jī)化研究的效果，本研究應(yīng)用傾向得分匹配（propensity score matching，PSM）的方式來減少混雜偏倚影響[9]，通過回顧性分析我院接受介入治療的HCC患者的臨床資料，評價TACE聯(lián)合RFA治療方案的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入自2012年1月—2018年1月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科接受介入治療的HCC患者的臨床資料?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 符合原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）中肝癌臨床診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)的Ia期及以上；⑵ 符合巴塞羅那（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）肝癌臨床分期系統(tǒng)中B期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；⑶ 成功接受TACE與TACE聯(lián)合RFA為初始治療；⑷年齡≥20歲；⑸ 腫瘤個數(shù)≤7個，腫瘤最大直徑≤7 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 接受外科手術(shù)切除；⑵ 存在靜脈癌栓及肝外轉(zhuǎn)移灶；⑶ 肝功能為C級；⑷ 失訪。較多腫瘤數(shù)量及腫瘤最大直徑超過7 cm時會影響TACE和RFA效果，因此我們排除了腫瘤個數(shù)超過7個及最大直徑＞7 cm的患者[11]。通過CT或磁共振檢查測量腫瘤個數(shù)及最大直徑。

1.2 治療方案

1.2.1 TACE 治療 患者仰臥位，以右下肢腹股溝區(qū)股動脈搏動最強(qiáng)點(diǎn)為穿刺點(diǎn)，常規(guī)消毒鋪巾，1% 的利多卡因做局部浸潤麻醉，使用Seldinger技術(shù)穿刺右股動脈置導(dǎo)管鞘，并在泥鰍導(dǎo)絲引導(dǎo)下將5-F EH 導(dǎo)管引入腹腔干及腸系膜上動脈造影，找出腫瘤染色并明確腫瘤大小及供血動脈，并進(jìn)一步將微導(dǎo)管插管至腫瘤主要供血動脈；造影證實(shí)導(dǎo)管位置良好后，灌注洛鉑40 mg+氟尿嘧啶1.0 g，采用罌粟乙碘化油15 mL 與表柔比星10 mg 充分乳化后緩慢推注，再使用聚乙烯醇微球1 g 鞏固栓塞，然后再造影檢查腫瘤染色范圍縮小及碘油沉積良好后證明栓塞成功，即退管、拔鞘、加壓包扎穿刺點(diǎn)，結(jié)束手術(shù)。

1.2.2 TACE 聯(lián)合RFA 治療 是否聯(lián)合RFA 是在科室治療組內(nèi)討論后共同決定 ，并在TACE 治療術(shù)后1～2 周內(nèi)行RFA 治療。RFA 使用美國ANGO公司的RITA 射頻消融系統(tǒng)執(zhí)行，術(shù)前靜滴鹽酸異丙嗪注射液25 mg+ 鹽酸哌替啶注射液100 mg，根據(jù)患者腫瘤位置選擇體位，通過CT 掃描確定體表進(jìn)針點(diǎn)及進(jìn)針方向和角度；消毒鋪巾，1% 的利多卡因局部浸潤麻醉，置入22 G 穿刺引導(dǎo)針，再次行CT 掃描確定位置后置入RFA 針于腫瘤內(nèi)部，確認(rèn)主針位置并根據(jù)腫瘤大小將子針展開2～5 cm，自動調(diào)節(jié)輸出功率，消融10～15 min，完成后行針道消融；術(shù)后行胸腹CT 掃面觀察病灶消融情況，并檢查氣胸、出血等并發(fā)癥。

1.3 評估及隨訪

所有患者均在術(shù)后1個月復(fù)查增強(qiáng)CT，然后每2～3個月進(jìn)行1次門診隨訪，主要復(fù)查肝功能、腫瘤標(biāo)志物及腹部CT或MRI等指標(biāo)?；颊呱鏁r間定義為接受介入治療到死亡；腫瘤復(fù)發(fā)按照實(shí)體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[12]定義為隨訪期間腫瘤病灶在增強(qiáng)CT動脈期顯影的直徑總和較前增加20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

連續(xù)性變量的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)及極差[M（R）]表示，二分類資料采用頻數(shù)（率）[n（%）]表示。連續(xù)性變量的分析采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，分類變量在PSM前采用χ2檢驗(yàn)。使用PSM對潛在的混雜（如年齡、性別、Child-Pugh分級、腫瘤最大直徑、腫瘤數(shù)量、AFP、PIVKA-II等）因素進(jìn)行調(diào)整，以減少本研究中的治療選擇偏倚和混雜因素的影響，兩組間按照卡鉗值±0.1進(jìn)行1:1 匹配。完成PSM 后的連續(xù)性變量的分析采用Wilcoxon signed-rank檢驗(yàn)，分類變量采用McNemar檢驗(yàn)。通過繪制Kaplan-Meier生存曲線觀察兩種手術(shù)方式的生存曲線，并用Log-rank法比較兩組患者的生存曲線是否有差異。以P＜0.05為兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 匹配前后臨床資料比較

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)共收集221例符合條件的患者，其中TACE組共127例，TACE聯(lián)合RFA組（聯(lián)合組）共94 例，所有患者均未出現(xiàn)肝臟出血、膽汁漏、肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。兩組患者的臨床資料比較見表1，包括：性別、年齡、BMI、HBV 感染與否、白蛋白、ALT、總膽紅素（TBIL）、凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（PT-INR）、Child 分級、AFP、異常凝血酶原（PIVKA-II）、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)量與隨訪時間，其中白蛋白差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。本研究通過采用PSM法來減小混雜因素后，匹配得到每組80例患者，兩組臨床背景資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表2）。

表1 PSM 前兩組患者臨床資料 Table1 The clinical data of two groups of patients before PSM

表2 PSM 后兩組患者臨床資料Table2 The clinical data of two groups of patients after PSM

2.2 匹配后兩組生存率比較

匹配后，隨訪期間TACE組和TACE聯(lián)合RFA組 的病死率分別為76.2%和71.2%；通過K a p l a n-Meier生存分析比較兩組患者生存時間，中位生存時間分別18個月和22個月，1、2、3年生存率分別為91.3%、57.9%、16.1%、94.4%、66.2%、29.2%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.024）（圖1）。

圖1 兩組患者的生存曲線Figure1 Survival curves of the two groups of patients

2.3 亞組分析

為了明確TACE聯(lián)合RFA治療最適的患者類型，根據(jù)患者的A P F 含量、術(shù)前C h i l d 分級和腫瘤單發(fā)或多發(fā)情況對匹配后的兩組進(jìn)行亞組分析。當(dāng)AFP≤400 μg/L時TACE聯(lián)合RFA治療組的生存時間明顯優(yōu)于TACE組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.044）（圖2A）；AFP＞400 μg/L時兩組生存時間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.099）（圖2B）。 當(dāng)腫瘤為單發(fā)時TACE 聯(lián)合R F A 治療組的生存時間明顯優(yōu)于TACE 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.037）（圖3A）；當(dāng)腫瘤為多發(fā)時生存時間差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.062）（圖3B）。兩組患者Child評分在A級和B級時生存時間差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.097、P=0.441）。

圖2 不同AFP 水平患者的生存曲線 Figure2 Survival curves of patients with different AFP levels

圖3 不同腫瘤數(shù)目患者的生存曲線 Figure3 Survival curves of patients with different tumor numbers

3 討 論

HCC是一種常見的惡性腫瘤。由于其起病隱匿，早期癥狀不明顯，且進(jìn)展迅速，確診時大多數(shù)患者已經(jīng)處于中晚期，喪失手術(shù)根治機(jī)會，非手術(shù)治療是其重要的治療方式[13]。TACE和RFA作為介入干預(yù)手段，在對喪失手術(shù)機(jī)會的中晚期肝癌患者的治療效果和維持肝臟功能方面供了適當(dāng)?shù)钠胶鈁14]。TACE通過超選擇性的向腫瘤供血血管中注入抗腫瘤藥物和栓塞血管，使腫瘤組織中藥物濃度明顯增高，明顯加少腫瘤組織血液供應(yīng)，能夠有效殺傷癌細(xì)胞使腫瘤壞死、縮小[15]。RFA通過電極針發(fā)出的射頻電波使周圍癌組織震蕩以此產(chǎn)生局部80～110 ℃的熱量來殺死腫瘤組織[16]。

單獨(dú)使用TACE和RFA有一定的局限性，在有多個腫瘤或腫瘤直徑較大的HCC患者中腫瘤血供情況復(fù)雜，通常由多條供血動脈供血，所有供血動脈難以明確及完全栓塞，因此在許多病例中觀察到了TACE術(shù)后腫瘤殘留[17]；在腫瘤位于大血管附近時鄰近的血管的血液流動會對熱凝血產(chǎn)生降溫作用，使得消融面積有限，影響治療效果[18-19]。既往的研究報道指出，與單獨(dú)使用TACE治療相比，TACE聯(lián)合RFA 治療可有效控制腫瘤及延長生存期，尤其是對于大肝癌患者；而且兩種療法的并發(fā)癥方面沒有顯著的差別[20]。TACE聯(lián)合RFA的優(yōu)勢在于，TACE阻斷肝動脈血流可減小腫瘤體積，能夠降低血流對RFA的降溫作用，產(chǎn)生更大的壞死區(qū)域[21]；在TACE中使用碘油和抗癌藥物也提高了對微轉(zhuǎn)移的檢測和控制[22]。而且TACE手術(shù)后HCC組織通常會形成包膜，這樣使得在RFA治療使熱量集中于腫瘤組織內(nèi)，減少了對周圍正常肝組織的損害，既提高了對腫瘤的損毀程度，又保護(hù)了正常肝臟[23]。因此在中晚期HCC患者中采用TACE聯(lián)合RFA治療可產(chǎn)生協(xié)同作用加強(qiáng)對腫瘤的殺滅，從而提高患者生存率[24]。本研究通過回顧性分析既往臨床資料，證實(shí)了在中晚期HCC患者中，接受TACE聯(lián)合RFA治療的患者累計(jì)生存時間明顯優(yōu)于單獨(dú)TACE治療 。

由于中晚期HCC患者的復(fù)雜性，TACE聯(lián)合RFA可能并不適用于所有的患者。因此，確定適合接受這種治療的患者類型非常重要，所以在本研究中我們對不同類型的患者進(jìn)行了亞組分析。在根據(jù)Child分級對患者進(jìn)行亞組分析后，本研究發(fā)現(xiàn)在A級和B級的患者中，TACE聯(lián)合RFA 治療患者生存率并無明顯差異。導(dǎo)致這一結(jié)果的原因可能是我們納入研究的行介入治療患者在該Child分級為A級和B級的預(yù)后差異性較小[25]；另外可能由于兩組數(shù)據(jù)的樣本量較少，且隨訪觀察時間較短，導(dǎo)致不能夠檢查出明顯差異。在根據(jù)腫瘤單發(fā)或多發(fā)情況對患者進(jìn)行亞組分析時發(fā)現(xiàn)，在單發(fā)腫瘤中TACE聯(lián)合RFA 治療效果優(yōu)于單獨(dú)TACE治療，而當(dāng)腫瘤為多發(fā)時兩種治療方式的患者累計(jì)生存時間并無明顯區(qū)別。這可能是由于單發(fā)肝癌中TACE聯(lián)合RFA治療對腫瘤的損毀程度更徹底[26]，所以對延長生成時間有著明顯的與優(yōu)勢。而多發(fā)肝癌的惡性程度通常較高，常有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶和不易發(fā)現(xiàn)的小肝癌病灶，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率機(jī)率大[27]，兩種介入手術(shù)方式對多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶通常只能夠處理較大的和CT下顯影的病灶[28]，對于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶及隱匿病灶作用有限。研究[29]已證實(shí)，AFP水平能夠反應(yīng)HCC的惡性程度，AFP較高的各期HCC患者中復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)AFP≤400 μg/L時TACE聯(lián)合RFA治療組的生存時間明顯優(yōu)于TACE組，而當(dāng)AFP＞400 μg/L時，兩組生存時間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前對于是否行TACE聯(lián)合RFA治療的方案，大多是依據(jù)HCC分期及肝功能等指標(biāo)[21]。本研究結(jié)果指出在Child分級為A級和B級的患者中兩種治療方式的生存曲線無明顯差異，這提示，在決定選擇TACE 聯(lián)合RFA 治療方案時，患者A 級和B級肝功能可能并不是首要的參考因素。但是在AFP＜400 μg/L或?yàn)閱伟l(fā)的腫瘤患者中可優(yōu)先選擇TACE聯(lián)合RFA治療，以獲得更好的治療效果,而在AFP≥400 μg/L或多發(fā)腫瘤的患者中，由于腫瘤具有較高的惡性程度和易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)[30]，TACE聯(lián)合RFA治療與單獨(dú)TACE治療相比并無明顯優(yōu)勢，對于該類患者需考慮積極的靶向治療及其它二線治療。

本研究尚有很多不足之處，如本研究為小樣本、單中心回顧性研究，隨訪觀察時間短；且本研究主要著重于比較兩種方式對患者生存情況獲益情況，對于術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)情況未作進(jìn)一步分析；而且雖然本研究進(jìn)行了PSM分析，但仍有可能存在選擇性偏差。