史惠中，熊奇如，夏俊，張超，賈冉，俞廣進(jìn)，戴偉

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽胰外科，安徽 合肥 230022）

隨著加速康復(fù)外科理念在全球的推廣，國(guó)內(nèi)外肝臟外科指南對(duì)于腹腔鏡肝切除術(shù)不僅在良性 疾病，在惡性疾病的手術(shù)選擇上也愈加推崇。肝臟是富血供器官，腹腔鏡手術(shù)對(duì)視野的高要求、對(duì)術(shù)中有效控制肝臟斷面出血提出了更高要求。除了已廣泛應(yīng)用于臨床的以超聲刀，結(jié)扎速（Ligasure）為代表的腹腔鏡器械外[1-2]，通過(guò)各種方法降低并維持中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）在0～5 cm H2O（1cm H2O=0.098 kPa） 的控制性低中心靜脈壓（controlled low central venous pressure，CLCVP）技術(shù)也成為近年關(guān)注的熱點(diǎn)[1-3]。

我國(guó)是肝炎大國(guó)[4]，加之居民酒精高消費(fèi)量[5]，肝硬化成為我國(guó)的臨床常見病。纖維化的肝臟（主要表現(xiàn)為肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞、形成假小葉和血管重建）原有的血管結(jié)構(gòu)被破壞易引起肝內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)異常[6-7]和血流所含侵襲性菌群增加的特點(diǎn)[8-9]。盡管有大量的研究證明CLCVP技術(shù)通過(guò)降低肝竇和肝靜脈內(nèi)壓力能有效減少肝實(shí)質(zhì)斷面的出血量，進(jìn)而減少術(shù)中、術(shù)后輸血量 、縮短住院時(shí)間、減少術(shù)后并發(fā)癥，并且對(duì)肝腎功能無(wú)明顯影響[3,10-12]?？紤]到截止目前，學(xué)界關(guān)于CLCVP技術(shù)在肝硬化患者腹腔鏡肝切除的研究和對(duì)術(shù)中腸道血流減少導(dǎo)致腸黏膜屏障功能減弱是否影響患者預(yù)后的研究數(shù)量較少，筆者認(rèn)為在肝硬化患者中應(yīng)用CLCVP技術(shù)的安全性和有效性仍是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。

鑒于此，本研究通過(guò)回顧性分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科單中心的44例接受全腹腔鏡解剖性肝葉/半肝切除手術(shù)的肝硬化患者臨床資料，探究CLCVP技術(shù)在肝硬化患者全腹腔鏡肝切除術(shù)中控制出血的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科在2017年4月—2019年3月所行的44例術(shù)后病理證實(shí)肝細(xì)胞肝癌伴肝硬化接受腹腔鏡解剖性肝葉/半肝切除手術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后病理診斷肝細(xì)胞肝癌、病毒性肝炎肝硬化、手術(shù)方式為全腹腔鏡下解剖性肝切除術(shù)、Child-Pugh評(píng)分3～7分、術(shù)前ASA麻醉分級(jí)1級(jí)或2級(jí)、腫瘤單發(fā)病灶且直徑在2～5 cm之間和剩余肝體積/全肝體積比（future liver volume/total liver volume，F(xiàn)LV/TLV）＞60%。排除標(biāo)準(zhǔn)為有嚴(yán)重心肺腎疾患、止凝血功能異常、腫瘤侵及重要血管、中轉(zhuǎn)開腹、有嚴(yán)重的門脈高壓表現(xiàn)、因各種原因肝切除期間暫停或終止CLCVP、術(shù)后未按時(shí)復(fù)查。

本次研究初始設(shè)計(jì)樣本數(shù)量為48例，按上述標(biāo)準(zhǔn)選入后隨機(jī)分為兩組，每組24例，一組術(shù)中接受CLCVP技術(shù)（觀察組），另一組由同一治療組行相應(yīng)手術(shù)治療，術(shù)中未應(yīng)用CLCVP技術(shù)（對(duì)照組）。48例患者中共有4例被排除，原因分別為1例因腹腔黏連嚴(yán)重中轉(zhuǎn)開腹，2例術(shù)后未按時(shí)到我科門診隨訪，1例失聯(lián)；最終共納入44例患者資料，其中男25例，女19例；年齡最小37歲，最大65歲，中位年齡49歲。觀察組24例患者和對(duì)照組20例患者資料，依據(jù)肝臟活檢病理診斷肝硬化及分級(jí)（分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為L(zhǎng)aennec分級(jí)系統(tǒng)，Laennec分級(jí)是以Metavir評(píng)分系統(tǒng)為基礎(chǔ)優(yōu)化而來(lái)反映肝臟纖維化，依據(jù)肝臟纖維化程度將肝臟分為F1～F44種級(jí)別，F(xiàn)4級(jí)可診斷為肝硬化，F(xiàn)4級(jí)又分F4a、F4b、F4c 3類，分別對(duì)應(yīng)輕度、中度和重度肝硬化，分類標(biāo)準(zhǔn)為假小葉中纖維間隔的寬度和數(shù)量），其中輕度肝硬化10例，中度肝硬化22例，重度肝硬化12例。以上患者均按規(guī)定簽署患者知情同意書，并上報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 所有患者均為靜吸復(fù)合麻醉，并行氣管插管。進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖（electrocardiogram，ECG）、血氧飽和度（oxygen saturation，SpO2）、無(wú)創(chuàng)血壓（blood pressure，Bp）等指標(biāo)，橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)動(dòng)脈壓并適時(shí)行血?dú)夥治觯⒃诶嗫ㄒ蚓致槌曇龑?dǎo)下行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管行CVP 監(jiān)測(cè)。靜脈使用右美托咪定、長(zhǎng)托寧、舒芬太尼、丙泊酚等藥物誘導(dǎo)，待肌肉松弛后行氣管插管以氧流量1～2 L/min 吸入氧含量70% 的氧氣空氣混合氣體；術(shù)中持續(xù)吸入七氟烷并靜脈泵入丙泊酚、瑞芬太尼等藥物維持麻醉深度。

1.2.2 CLCVP 方法 術(shù)中觀察組患者采用反Trendelenburg 體位（15o頭高腳低位），氣腹壓力控制在12～14 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）并在肝實(shí)質(zhì)離斷 前30 min 開始按體質(zhì)量控制補(bǔ)液量為1 mL/（kg·h）；切除肝臟時(shí)使用硝酸甘油、去甲腎上腺素、多巴胺等藥物維持中心靜脈壓在 1～4 cmH2O， 同期動(dòng)脈收縮 壓（systolic blood pressure，SBP）＞90 mmHg， 平均動(dòng)脈 壓（mean arterial pressure，MAP）＞60 mmHg，適當(dāng)使用利尿劑，保證患者尿量＞1 mL/（kg·h）。肝切除并創(chuàng)面止血徹底后迅速按晶體膠體1:1 補(bǔ)液使CVP迅速恢復(fù)并維持在6 cmH2O 以上。術(shù)中出血量＞800 mL 或術(shù)中血紅蛋白＜70 g/L 時(shí)開始成分輸血。

1.2.3 手術(shù)方法 所有手術(shù)均由同一組手術(shù)醫(yī)師完成，手術(shù)方式為全腹腔鏡解剖性肝部分切除，按Pringle 法于第一肝門處置阻斷帶，切肝前行第一肝門阻斷，每阻斷15 min 開放5 min。依據(jù)術(shù)前影像學(xué)及術(shù)中阻斷腫瘤所在區(qū)域門脈血流所出現(xiàn)的缺血線標(biāo)記切斷線，做解剖性肝切除。 行術(shù)中超聲探查肝內(nèi)血管走形，較粗大的管道使用鈦夾和生物夾夾閉。手術(shù)中使用超聲刀、結(jié)扎速、切割閉合器等腔鏡器械行肝臟切除和肝臟活檢。開下腹正中切口取出標(biāo)本并送病理?；厣⒕S持CVP 在10 cmH2O 左右行肝斷面止血，生理鹽水沖洗斷面確認(rèn)止血徹底后放置止血材料，并常規(guī)放置腹腔引流管，縫合切口及穿刺孔。

1.3 觀察指標(biāo)

分別觀察兩組患者術(shù)前指標(biāo)：性別比例、年齡組成、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、Child分級(jí)、肝硬化程度、肝腎功能；術(shù)中指標(biāo)：術(shù)中SBP、術(shù)中中心靜脈壓、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血例數(shù)、術(shù)中平均用血量、術(shù)中不同時(shí)間血乳酸值；術(shù)后恢復(fù)及相關(guān)并發(fā)癥情況：腹腔引流量、拔管時(shí)間、術(shù)后肝腎功能、出血、膽汁漏、感染、胸腔積液、住院時(shí)長(zhǎng)、死亡。術(shù)后隨訪半年并統(tǒng)計(jì)患者腫瘤復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 22軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。觀察指標(biāo)中的定量正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，使用t檢驗(yàn)比較兩組是否存在差異，方差不齊的定量資料用秩和t檢驗(yàn) 比較是否存在差異；定性資料采用χ2檢驗(yàn)。規(guī)定P＜0.05為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

兩組患者在年齡、男女構(gòu)成比例、BMI、Child分級(jí)、肝硬化程度、肝功能指標(biāo)[血紅蛋白（H b）、凝血酶原時(shí)間（P T）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）]腎功能指標(biāo)[尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）]等術(shù)前觀察指標(biāo)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）（表1）。

2.2 術(shù)中資料比較

觀察組患者的手術(shù)時(shí)間、切肝用時(shí)、術(shù)中CVP和SBP值均小于對(duì)照組，術(shù)中肝門阻斷時(shí)間短于對(duì)照組，術(shù)中出血量較對(duì)照組明顯減少，輸血例數(shù)和平均輸血量也少于對(duì)照組（均P＜0.05）。兩組在CLCVP開始前乳酸值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，肝門阻斷時(shí)開始出現(xiàn)差異，肝臟切除后差異最大 （表2）。

表2 觀察組與對(duì)照組術(shù)中指標(biāo)比較Table2 Comparison of the intraoperative indicators between observation group and control group

2.3 術(shù)后資料比較

兩組患者均無(wú)死亡。兩組的術(shù)后出血、感染、胸腔積液、膽汁漏的發(fā)生率，肝腎功能指標(biāo)，拔管時(shí)間，住院時(shí)間方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），兩組術(shù)后均無(wú)需外科干預(yù)的新發(fā)出血。規(guī)定腹腔引流液膽紅素＞血清膽紅素3倍或腹水中膽紅素引起膽汁性腹膜炎為膽汁漏，按其是否需要干預(yù)分為A級(jí)（無(wú)癥狀也無(wú)需干預(yù)）B級(jí)（需要一定非外科干預(yù)）C級(jí)（需要再次手術(shù)干預(yù)），兩組患者中均有膽汁漏發(fā)生，且全為A級(jí)膽汁漏，患者無(wú)不適主訴，術(shù)后1 周復(fù)查均恢復(fù)正常。兩組患者術(shù)后均有發(fā)熱，多數(shù)為術(shù)后吸收熱，可自行緩解；感染性發(fā)熱比率兩組無(wú)明顯差異，調(diào)整抗生素后均得以控制，無(wú)肝周膿腫形成（表3）。兩組均接受抗病毒、化療等常規(guī)肝臟腫瘤術(shù)后治療，并進(jìn)行為期半年的動(dòng)態(tài)隨訪，兩組患者均有肝內(nèi)復(fù)發(fā)，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表3）。

表3 觀察組與對(duì)照組患者術(shù)后指標(biāo)比較Table3 Comparison of the postoperative variables between observation group and control group

3 討 論

我國(guó)是肝炎大國(guó)，有資料顯示目前我國(guó)單慢性HBV感染者約9300萬(wàn)，慢性乙型肝炎患者約 2000萬(wàn)人[13]，再考慮到數(shù)量增長(zhǎng)迅速的HCV患者，通過(guò)典型的肝炎→肝硬化→肝癌轉(zhuǎn)歸，臨床上有大量需要接受肝臟手術(shù)的肝炎后肝硬化患者。減少肝臟切除手術(shù)創(chuàng)傷，降低患者出血量和輸血需求，縮短患者住院時(shí)間和改善患者預(yù)后一直是肝臟外科醫(yī)生追求的目標(biāo)。隨著腹腔鏡技術(shù)的成熟和腔鏡器械性能的提高，腹腔鏡肝切除不斷突破之前的適應(yīng)證邊界，已經(jīng)成為全世界肝臟外科手術(shù)的主流。肝臟是典型的雙系統(tǒng)血供器官，接受門靜脈和肝動(dòng)脈雙重供血，組織含血量極為豐富，另外，肝靜脈系統(tǒng)和肝短靜脈系統(tǒng)在肝內(nèi)無(wú)靜脈瓣膜，這導(dǎo)致肝臟切除術(shù)中平均出血量可達(dá)700 mL[14]。在實(shí)行第一肝門阻斷后，肝斷面出血主要來(lái)自肝靜脈和肝血竇，其壓力均與CVP有關(guān)[15-16]，降低CVP能夠有效減少肝斷面出血，這是CLCVP技術(shù)應(yīng)用于肝切除的理論基礎(chǔ)。有眾多臨床研究表明CLCVP技術(shù)在開放肝臟切除手術(shù)中有良好的術(shù)中止血效果，并不會(huì)產(chǎn)生肝腎損害。有資料[17-18]顯示，相比開放手術(shù)，氣腹通過(guò)直接壓迫下腔靜脈、增加胸腔壓力和刺激神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)兒茶酚胺分泌和RAAS系統(tǒng)增強(qiáng)等途徑增加CVP，繼而加重術(shù)中肝斷面出血。隨著外科和麻醉科醫(yī)生在術(shù)中使用CLCVP 技術(shù)比例的增加，有大量文章[19-20]報(bào)道CLCVP技術(shù)不論在開放還是腹腔鏡肝切除中均能有效減少術(shù)中出血和患者術(shù)中輸血；之前擔(dān)心的降低CVP誘發(fā)氣體栓塞和對(duì)重要臟器灌注不足等并發(fā)癥也未有明顯存在證據(jù)[21-22]，這些研究證實(shí)CLCVP技術(shù)在臨床應(yīng)用是安全有效的。

本研究收集了安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科同一手術(shù)組的44例行腹腔鏡下肝切除的肝癌伴肝硬化患者資料，按是否術(shù)中使用CLCVP技術(shù)分成觀察組和對(duì)照組進(jìn)行研究。兩組在術(shù)前資料均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組患者中以中度肝硬化患者數(shù)量較多，本研究在選入肝硬化患者時(shí)，控制為病毒性肝硬化，這不僅減小因肝硬化病理類型不同對(duì)結(jié)果產(chǎn)生干擾，還因?yàn)槁圆《拘愿窝赘斡不瘯?huì)產(chǎn)生大結(jié)節(jié)、小結(jié)節(jié)和混合結(jié)節(jié)3種病理類型，這基本涵蓋了臨床常見的肝硬化類型，代表性較強(qiáng)。本研究選用Laennec分級(jí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)肝纖維化程度，關(guān)注點(diǎn)在肝硬化程度對(duì)CLCVP的，并未考慮肝臟炎癥程度，無(wú)法排出炎癥因素對(duì)預(yù)后的影響[23]，但從術(shù)前相關(guān)肝功能檢查結(jié)果可基本排出肝臟存在急性炎癥或者慢加急性炎癥。對(duì)比術(shù)中資料發(fā)現(xiàn)，觀察組較對(duì)照組在手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、切肝用時(shí)、肝門阻斷時(shí)間、術(shù)中出血量、輸血例數(shù)和平均輸血量有明顯優(yōu)勢(shì)（P＜0.05），這主要得益于較低的中心靜脈壓使肝內(nèi)小血管塌陷，肝斷面出血速度較緩，術(shù)中視野較清晰，術(shù)者可以較從容斷面止血。減少輸血降低了患者輸血相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，提高了醫(yī)療安全，減輕了血庫(kù)的壓力。良好的術(shù)中出血量控制還得益于盡量采用規(guī)則的肝臟斷面和術(shù)中超聲在判斷肝內(nèi)管道走形和切緣定位上的作用。纖維化的肝臟對(duì)缺血缺氧耐受力下降[24]，在氣腹?fàn)顟B(tài)下門脈血流量和心臟每搏輸出量都在減少[20,22]，導(dǎo)致腸黏膜屏障功能減弱繼發(fā)腸道菌群侵襲性增加，增加肝功能受損和感染性并發(fā)癥的發(fā)生幾率[25-26]，較短的肝門阻斷時(shí)間對(duì)保護(hù)和早期恢復(fù)肝功能，減少感染性并發(fā)癥的發(fā)生有積極意義。術(shù)后資料反映出CLCVP技術(shù)并未對(duì)患者肝腎功能產(chǎn)生影響，術(shù)后肝腎功能指標(biāo)較術(shù)前變化筆者認(rèn)為是手術(shù)打擊引起的正產(chǎn)生理反映，良好的肝功能從側(cè)面反映出CLCVP對(duì)腸道血流和腸黏膜屏障功能影響不大。引流液量觀察組多于對(duì)照組（P＜0.05），腹腔引流液經(jīng)過(guò)Rivalta試驗(yàn)檢測(cè)為漏出液，術(shù)后無(wú)明顯感染指標(biāo)異常，引流液顏色可，無(wú)明顯膽汁漏癥狀。術(shù)后兩組均有出血患者（P＞0.05），出血量不大，使用止血藥后可停止，考慮為斷面滲血，說(shuō)明離斷肝臟時(shí)較低的CVP壓引起的小靜脈塌陷并不會(huì)增加術(shù)后出血概率，關(guān)腹前回升血壓可以較好地發(fā)現(xiàn)斷面未閉合的塌陷小血管。比較患者出院后復(fù)查結(jié)果可見兩組在肝臟惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)上并無(wú)明顯差異，這說(shuō)明低CVP對(duì)限制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移并無(wú)消極或積極作用。查閱資料發(fā)現(xiàn)本研究的個(gè)別結(jié)果與一些學(xué)者的研究結(jié)果并不相符[27]，可能需要多中心和更大樣本量的研究進(jìn)一步補(bǔ)充。

本次研究檢測(cè)指標(biāo)還增加了能反映機(jī)體灌注和無(wú)氧代謝情況的動(dòng)脈血乳酸含量。橫向?qū)Ρ热樗嶂悼梢园l(fā)現(xiàn)在手術(shù)開始時(shí)兩組均在正常范圍內(nèi)且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；肝門阻斷時(shí)觀察組高于對(duì)照組且數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但兩組均未超出正常值（0.7～1.5 mmol/L），這說(shuō)明反Trendelenburg體位對(duì)機(jī)體循環(huán)和組織灌注影響較明顯；肝臟切除后即肝門重新開放CLCVP結(jié)束時(shí)，對(duì)照組輕度高于正常值，而觀察組明顯升高，這反映了較低的中心靜脈壓會(huì)減少機(jī)體灌注，增加無(wú)氧代謝?？v向比較兩組不同時(shí)刻血乳酸值發(fā)現(xiàn)，肝門阻斷確實(shí)可以顯著增加機(jī)體乳酸含量（P＜0.01），這與乳酸清除減慢有關(guān)，而觀察組中乳酸升高速率更大，這與CLCVP影響組織灌注尤其肝、腎灌注有關(guān)；Pietsch等[28]的研究指出乳酸值在肝實(shí)質(zhì)離斷后肝門重新打開10～15 min后，這更詳細(xì)的說(shuō)明了乳酸值在體內(nèi)的變化規(guī)律，是對(duì)本研究結(jié)果的良好補(bǔ)充。 筆者的研究結(jié)果還印證了于玲等[29]的研究，此外他們還指出，肝切除后及時(shí)補(bǔ)液擴(kuò)容及檢測(cè)乳酸清除率對(duì)保護(hù)肝功能有積極意義。雖然本研究中觀察組血乳酸平均值為1.8 mmol/L，但筆者依然推薦CLCVP手術(shù)過(guò)程中要檢測(cè)血乳酸水平，控制血乳酸在2 mmol/L以內(nèi)可以有效提高患者術(shù)后生存率[30]。若患者術(shù)中乳酸含量持續(xù)增高，建議停止CLCVP，恢復(fù)體位，迅速擴(kuò)容，保障患者安全。

本組通過(guò)術(shù)前12 h 禁食水，術(shù)中采用反Trendelenburg位、控制補(bǔ)液量和使用擴(kuò)血管藥物來(lái)降低CVP，通過(guò)適當(dāng)強(qiáng)心維持SBP和MAP，保證重要器官（腦、心）的灌注，適時(shí)利用利尿劑保護(hù)腎功能。有學(xué)者[3]指出CVP維持在2～3 cmH2O即可維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定和減少術(shù)中出血，據(jù)筆者手術(shù)團(tuán)隊(duì)的觀察，CVP控制在3 cmH2O能有效減少肝臟斷面出血而且不會(huì)出現(xiàn)下腔靜脈氣體栓塞及后續(xù)的右心栓塞和肺動(dòng)脈栓塞。需要警惕因患者自主呼吸產(chǎn)生的下腔靜脈負(fù)壓，一旦形成負(fù)壓，將增加氣體進(jìn)入下腔靜脈的概率。

綜上所述，雖然CLCVP會(huì)影響機(jī)體灌注，但在監(jiān)測(cè)術(shù)中灌注指標(biāo)前提下，CLCVP在肝硬化患者腹腔鏡肝切除手術(shù)中是安全的，不會(huì)增加氣栓危險(xiǎn)，對(duì)患者肝腎功能無(wú)明顯影響，并能有效的減少術(shù)中出血，縮短手術(shù)時(shí)間，降低輸血需求，可作為基礎(chǔ)情況允許的肝硬化患者腹腔鏡肝切除手術(shù)中控制斷面出血的常規(guī)操作。