舒強(qiáng)，劉小玲，楊小李，蘇松，羅斌，李波

（1.四川省內(nèi)江市第一人民醫(yī)院 肝膽外科，四川 內(nèi)江 641000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科，四川 瀘州 646000；3.西南醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，四川 瀘州 646000）

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球第二大常見的癌癥死亡原因，其發(fā)病率正逐步上升[1]。我國作為病毒性肝炎的高發(fā)國家，具有較高的HCC發(fā)病率，每年因HCC 死亡人數(shù)占全世界肝癌死亡人數(shù)的45.0%[2]，嚴(yán)重威脅著患者的生命健康。肝切除術(shù)被認(rèn)為是HCC的一線治療方法，但肝切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率相對較高，5年內(nèi)累計(jì)復(fù)發(fā)率為＞60%[3]。因此，如何提高復(fù)發(fā)病灶再次治療質(zhì)量是提高復(fù)發(fā)性HCC患者遠(yuǎn)期生存率的關(guān)鍵。目前，對于肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)性HCC的治療尚無明確的臨床指南。肝移植是理論上認(rèn)為是復(fù)發(fā)性HCC的最佳選擇，因?yàn)樗四[瘤復(fù)發(fā)和肝硬化，但由于捐獻(xiàn)器官的短缺、成本高、移植等待時(shí)間長、術(shù)后病死率和發(fā)病率高等原因使其臨床實(shí)踐運(yùn)用被極大的限制[4]。重復(fù)肝切除也被報(bào)道為治療復(fù)發(fā)性HCC的有效方法，但由于肝體積小、肝功能儲(chǔ)備差、腫瘤復(fù)發(fā)多、術(shù)后粘連等原因，僅有20%的復(fù)發(fā)性HCC患者適合重復(fù)肝切除[5]。對復(fù)發(fā)性HCC，手術(shù)切除、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、局部消融是有效的治療方法[6]?；仡櫺匝芯勘砻鳎?jīng)皮微波消融（PMCT）對于改善單發(fā)小HCC患者的1、3、5年的總體生存率（OS）與無病生存率（RFS）方面無明顯優(yōu)勢，且PMCT的遠(yuǎn)期療效與手術(shù)相當(dāng)[7-9]。與單純TACE比較，TACE與PMCT聯(lián)合治療大HCC患者具有更高的腫瘤壞死率和更長的生存期[10-12]。然而，TACE聯(lián)合PMCT與TACE治療復(fù)發(fā)性HCC的療效優(yōu)劣尚未見報(bào)道。因此，本研究通過回顧性分析，比較TACE聯(lián)合PMCT與單純TACE治療復(fù)發(fā)性HCC的遠(yuǎn)期療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2007年1月—2019年1月共收治1367例的HCC患者，均在我院行首次肝切除術(shù)。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，選擇530例復(fù)發(fā)患者納入本研究，其中161例接受TACE+PMCT，369例僅接受TACE。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 患者首次肝切除術(shù)在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行，術(shù)后病理確診為HCC；⑵ 復(fù)發(fā)患者僅接受了TACE聯(lián)合PMCT治療或TACE術(shù)。由于高齡、嚴(yán)重肝硬化、病灶位置或患者及家屬主觀等因素未再次行手術(shù)治療；缺乏完整的臨床及隨訪資料的患者予以排除。本回顧性研究按照《2013年赫爾辛基宣言》及國家和國際準(zhǔn)則進(jìn)行，經(jīng)醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

所有患者均行TACE治療。采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)股動(dòng)脈行肝總動(dòng)脈或肝固有動(dòng)脈置管，評估腫瘤的位置、數(shù)量、大小及血供。隨后將微導(dǎo)管插入肝葉或肝段動(dòng)脈分支，經(jīng)導(dǎo)管進(jìn)行化療栓塞?；熕幬餅榉蜞奏?、奧沙利鉑，在DSA監(jiān)視下緩慢灌注栓塞劑碘化油，對腫瘤供血?jiǎng)用}、腫瘤內(nèi)微血管進(jìn)行栓塞，直到供應(yīng)腫瘤的動(dòng)脈血流完全阻斷。TACE術(shù)后1～3周行PMCT治療。微波治療裝置ECO-100用于治療組織間腫瘤。用2%利多卡因麻醉穿刺部位后，在超聲引導(dǎo)下將微波針經(jīng)皮肝組織刺入瘤灶中，穿刺時(shí)避開空腔臟器（膽囊、胃腸道等）及大血管。開啟冷循環(huán)，根據(jù)腫瘤大小及血供情況調(diào)節(jié)消融時(shí)間及輸出功率，功率一般為40～60 W，消融時(shí)間為5～10 min，熱凝范圍超過瘤體邊緣0.5 cm以上。消融針退出時(shí)升溫灼燒針道。根據(jù)腫瘤情況的不同，對≤3 cm的腫瘤 1針原位消融，對3～5 cm的腫瘤根據(jù)腫瘤形態(tài)行1～2針消融。經(jīng)TACE、PMCT治療后，給予保肝、抗炎、鎮(zhèn)靜治療。

1.3 隨訪

術(shù)后1年，每3 個(gè)月隨訪1 次，此后每6 個(gè)月隨訪1次，所有患者隨訪截止日期至2019年1月或患者死亡時(shí)。復(fù)查指標(biāo)包括：肝功能、凝血酶原時(shí)間（PT）、甲胎蛋白（AFP）、腹部超聲、胸片、增強(qiáng)CT或磁共振成像，根據(jù)典型的影像學(xué)表現(xiàn)診斷腫瘤復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

主要研究終點(diǎn)是兩組患者術(shù)后的OS及RFS。使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)（2尾）評估分類數(shù)據(jù)差異的顯著性。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素和多因素分析，以顯示獨(dú)立的預(yù)后影響因素。分類變量表示為頻率[n（%）]。生存分析結(jié)果描述為風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%置信區(qū)間（CI）。所有報(bào)告的P值均為雙側(cè)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPSS 24.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 兩組HCC 復(fù)發(fā)患者的基線資料

530例術(shù)后復(fù)發(fā)患者的基線資料詳見表1，其中R0切除與分化程度根據(jù)首次肝切除術(shù)后的病理及免疫組化結(jié)果。兩組患者的性別、年齡、合并癥、肝硬化、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、AFP、白蛋白（ALB）、PT、R0切除、分化程度、腫瘤部位、腫瘤直徑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），但兩組患者在病原學(xué)（P=0.009）、切除術(shù)后到復(fù)發(fā)治療時(shí)間（P＜0.001）、腫瘤直徑（P=0.005）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。采用傾向得分匹配（PSM）對觀察組161 例患者與對照組369 例患者以1:1的比例配對，從兩組患者中匹配出150對患者。PSM后兩組基線特征均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）（表2）。

2.2 兩組HCC 復(fù)發(fā)患者治療后的生存情況

患者的中位隨訪時(shí)間為24.5 個(gè)月。觀察組150例中86例（57.3%）死亡，105例（70.0%）復(fù)發(fā)；對照組150 例中112 例（74.7%）死亡，127例（84.7%）復(fù)發(fā)。觀察組與對照組患者中位OS時(shí)間分別為43.1、19.0個(gè)月；中位RFS時(shí)間分別為36.0、16.7個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001、P=0.002）（圖1）。兩組患者1、2年OS和RFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但觀察組3、4、5年OS及RFS均明顯優(yōu)于對照組（均P＜0.05）（表3）。

表1 兩組復(fù)發(fā)性HCC 患者臨床病理資料比較[n（%）]Table1 Comparison of the clinicopathologic data between the two groups of patients with recurrent HCC [n (%)]

圖1 兩組對復(fù)發(fā)性HCC 患者生存曲線 Figure1 Survival curves of the two groups of patients with recurrent HCC

表3 兩組患者OS 與RFS 比較（%）Table3 Comparison of OS and RFS rates between the two groups of patients (%)

2.3 影響復(fù)發(fā)性HCC 患者預(yù)后的因素分析

多因素分析顯示， TACE + PMCT（H R=1.473，95% C I=1.094 ～1.983，P=0.011），肝硬化（H R=1.101，95% C I= 1.041 ～1.165，P=0.001）是O S 的獨(dú)立影響因素（表4）；TACE+PMCT（H R=1.093，95% CI=1.037～1.151，P=0.001）和分化程度（HR=1.445，95% CI=1.135～1.840，P=0.003）是RFS的獨(dú)立影響因素（表5）。

表4 復(fù)發(fā)性HCC 患者OS 的單因素與多因素分析Table4 Univariate and multivariate analysis of OS in patients with recurrent HCC

表5 復(fù)發(fā)性HCC 患者RFS 單因素與多因素分析Table5 Univariate and multivariate analysis of RFS in patients with recurrent HCC

3 討 論

HCC 手術(shù)切除后復(fù)發(fā)是影響患者遠(yuǎn)期生存率的關(guān)鍵因素[5,13]。對于復(fù)發(fā)性HCC的最佳治療方案，目前尚無共識(shí)，世界各地的治療策略也不盡相同。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，復(fù)發(fā)性HCC 手術(shù)切除后，1、2、5年生存率分別在63.3%～95.0%、23.3%～55.9%、13.3%～46.0%[14]，其遠(yuǎn)期療效較高。但由于再次手術(shù)時(shí)腹腔粘連加重、腫瘤自身、發(fā)病特點(diǎn)及患者家屬主觀上難以接受等因素影響，手術(shù)的實(shí)施可能性極低，且手術(shù)難度較大，術(shù)后易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，很難實(shí)現(xiàn)滿意的預(yù)后質(zhì)量[15]。

TACE和TACE聯(lián)合PMCT等多種治療方法已廣泛應(yīng)用于原發(fā)性肝內(nèi)腫瘤[10-12]。然而，TACE和TACE聯(lián)合PMCT在復(fù)發(fā)性HCC治療的研究比較尚未見報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合PMCT在治療肝切除術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)性HCC的疾病進(jìn)展控制方面優(yōu)于TACE。這些結(jié)果反映了兩種治療模式在治療機(jī)制上的差異。

PMCT治療HCC的機(jī)制是基于微波的加熱效應(yīng)和腫瘤對加熱作用的敏感性。電極插入腫瘤組織所產(chǎn)生的高溫使腫瘤組織迅速凝固壞死，從而達(dá)到破壞腫瘤的目的。PMCT的治療面積與微波電極的直徑和數(shù)量、機(jī)器的輸出功率、凝固時(shí)間和局部血液循環(huán)有關(guān)[10,16-19]，隨著電極直徑、輸出功率和凝固時(shí)間的增加，PMCT的治療范圍可以擴(kuò)大。然而，增加電極直徑也可能增加穿刺后出血的發(fā)生率，延長凝血時(shí)間可能導(dǎo)致患者疼痛更加劇烈。在實(shí)際應(yīng)用中，微波治療儀的電極直徑和輸出功率是恒定的。因此，減少局部血供是實(shí)現(xiàn)增加PMCT治療面積的唯一途徑。HCC血供比正常肝組織異常豐富。TACE治療，特別是碘化油和明膠海綿顆粒的注射，阻斷了動(dòng)脈對腫瘤的血液供應(yīng)。碘化油通過動(dòng)脈與門靜脈分支連接，充滿腫瘤周圍的門靜脈[20-21]。因此，PMCT聯(lián)合TACE治療時(shí)，TACE可以減少門靜脈的血流量從而達(dá)到PMCT對腫瘤持續(xù)恒溫的作用[22-23]。此外，TACE可導(dǎo)致腫瘤組織缺血、炎性水腫，加速腫瘤壞死，增強(qiáng)微波的凝固作用[24]。這為TACE聯(lián)合PMCT治療肝癌腫瘤奠定了理論基礎(chǔ)。

兩組預(yù)后比較，TACE 聯(lián)合PMCT 組總中位OS時(shí)間較TACE組長（43.1個(gè)月vs.19.0個(gè)月）。TACE+PMCT組中位RFS時(shí)間較TACE組長（36.0個(gè)月 vs.16.7個(gè)月）。與TACE 比較，TACE+PMCT可延遲HCC的復(fù)發(fā)時(shí)間，延長患者生存時(shí)間。單純TACE治療患者中位生存時(shí)間較短的原因可能與栓塞劑在治療1～2年后發(fā)生碘油缺失有關(guān)，也可能是由于患者多次栓塞后出現(xiàn)動(dòng)靜脈瘺，影響TACE遠(yuǎn)期治療效果[25]。

Orimo等[26]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期、腫瘤大小、分化程度和門靜脈侵犯是HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素。An等[27]研究發(fā)現(xiàn)血清AFP、腫瘤大小、腫瘤壞死、出血是肝切除術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。Schlitt等[28]研究發(fā)現(xiàn)Child-pugh評分作為肝內(nèi)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并提示肝硬化是肝內(nèi)復(fù)發(fā)的一個(gè)危險(xiǎn)因素。研究證據(jù)表明原發(fā)性腫瘤負(fù)擔(dān)（如腫瘤大小和AFP）和肝硬化程度（如Child-pugh評分）是HCC肝內(nèi)復(fù)發(fā)的重要因素[29-32]。Hu等[33]的研究發(fā)現(xiàn)、大血管浸潤、腫瘤最大直徑和腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間間隔是肝切除術(shù)后整體生存的獨(dú)立預(yù)測因子，并認(rèn)為HCC復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔肝切除術(shù)后肝移植后生存的一個(gè)重要因素。在本研究的多變量分析中，肝硬化，分化程度是HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素。

本研究存在一定的局限性。首先，回顧性研究往往會(huì)產(chǎn)生潛在的偏倚。比如是否系統(tǒng)收集患者信息資料，在本次回顧性研究當(dāng)中，筆者機(jī)構(gòu)有專職人員對數(shù)據(jù)系統(tǒng)的收集與錄入，保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的精確無誤。然而，兩組組間基線特征存在一些差異，包括從HCC切除到復(fù)發(fā)的時(shí)間、腫瘤直徑和病因，但使用PSM來進(jìn)一步消除組間基線特征的差異。第二，這項(xiàng)研究是基于單一機(jī)構(gòu)的審查，可能不代表其他中心的發(fā)現(xiàn)。第三個(gè)局限性是時(shí)間跨度大（2007—2019年），在大跨度時(shí)間內(nèi)，隨著醫(yī)療技術(shù)和科技水平的飛速發(fā)展，關(guān)于疾病的診治方案及后續(xù)繼續(xù)治療方面有所差異。盡管存在這些局限性，本研究結(jié)果仍具有臨床意義，可以作為分析TACE 聯(lián)合PMCT 治療復(fù)發(fā)性HCC的長期療效的重要參考。

綜上所述，TACE聯(lián)合PMCT治療復(fù)發(fā)性HCC的預(yù)后優(yōu)于單純TACE，可提高腫瘤治療的療效，提高患者的OS和RFS，延長患者的生命。