高本見，羅佳，劉瑩，仲富瑞，楊小李，蘇松，李波

（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 1.肝膽外科 2.腫瘤科，四川 瀘州 646000）

原發(fā)性肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，以下簡稱肝癌）是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率分別居于惡性腫瘤的 第6位和第4位[1]。目前，外科手術(shù)（肝移植和肝切除）是肝癌最有效的根治性方法[2-3]。肝移植是唯一能同時根治肝內(nèi)腫瘤和肝硬化的手段，其總體療效優(yōu)于肝切除治療[4]。但供肝來源短缺、治療費用高昂等因素，嚴重限制了肝移植的應用與發(fā)展。因此，肝切除是肝癌首選的治療方式，但術(shù)后總體療效不佳，約70%的患者在5年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復發(fā)[5-6]。復發(fā)性肝癌常用的治療方法包括再次肝切除術(shù)（repeat hepatectomy，RH）、區(qū)域性局部治療、全身性治療等[7-8]。對于可切除的復發(fā)性肝癌，RH是目前最主要的治療方式，術(shù)后5年總體生存率約50%～60%，但無瘤生存率顯著降低[9-11]。

Majno等[12]于2000年首先提出了挽救性肝移植（salvage liver transplantation，SLT）概念，即對肝癌患者先采取肝切除治療，術(shù)后肝癌復發(fā)或發(fā)生肝功能衰竭時再行肝移植。近年來，SLT逐漸被大家認可，有研究[13-14]報道，SLT治療復發(fā)性肝癌是安全有效的，甚至可達到與早期肝移植相似的預后。然而，比較SLT和RH治療復發(fā)性肝癌的報道較少、研究結(jié)果不一，目前尚不清楚哪種治療方式更有利于患者。因此，本研究旨在系統(tǒng)回顧已發(fā)表的文獻，通過Meta分析評估SLT與RH在治療術(shù)后復發(fā)性肝癌中的有效性和安全性，從而為臨床實踐提供更多的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索的英文數(shù)據(jù)庫有PubMed、Cochrane library、Embase，中文數(shù)據(jù)庫有知網(wǎng)、萬方、維普，檢索時間為建庫起至2019年8月，中文檢索詞包括：復發(fā)性肝細胞癌、挽救性肝移植、搶救性肝移植、再次肝切除術(shù)。英文檢索詞包括：Recurrent Hepatocellular Carcinoma，Salvage Liver Transplantation，Repeat Hepatectomy，Repeat Liver Resection。根據(jù)檢索所得到文獻的參考文獻進行再檢索，以提高符合條件的文獻檢出率。

1.2 納入與排除標準

納入標準：⑴ 研究對象為肝切除術(shù)后復發(fā)性肝細胞癌的患者；⑵ 文獻報道了SLT和RH在治療復發(fā)性肝癌療效方面的比較；⑶ 觀察指標至少包括術(shù)中出血量、住院時間、術(shù)后并發(fā)癥、圍手術(shù)期病死率、總體生存率、無瘤生存率等指標中的一項；⑷ 如果研究是基于重疊的患者，則納入最新的或完整的研究，語種包括中文和英文。排除標準：⑴ 合并肝外轉(zhuǎn)移者，或者可能影響研究結(jié)果的其他疾??；⑵ 單獨研究SLT或RH治療復發(fā)性肝癌的文獻；⑶ 單個研究單種治療病例數(shù)＜10例； ⑷ 綜述、評論、病例報告等非對照性研究的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評估

由2位作者獨立提取納入研究的數(shù)據(jù)并比較結(jié)果。如有分歧則通過討論或征求第3位作者協(xié)助解決。采用標準化數(shù)據(jù)采集方法，仔細提取數(shù)據(jù)。每項研究收集的數(shù)據(jù)包括：作者、發(fā)表年份、國家、病例人數(shù)、平均年齡、男女比例、腫瘤大小。結(jié)局指標包括：術(shù)中出血量、住院時間、術(shù)后并發(fā)癥、圍手術(shù)期病死率、總體生存率以及無瘤生存率。采用文獻質(zhì)量評價量表（Newcastle-Ottowa Scale，NOS）評估回顧性隊列研究（retrospective cohort study，RCS），分別從患者選擇、研究組的可比性及結(jié)局評估3個方面進行文獻質(zhì)量評分，總分9分，當?shù)梅帧?分認為是高質(zhì)量研究[15]。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用Revman5.3軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，計量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2檢驗分析，若各研究間無明顯異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.10），采用固定效應模型（fixed effect，F(xiàn)E）合并效應量；若存在明顯異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.10），則采用隨機效應模型（random effect，RE）分析。對于無法定量合成的指標,通過描述性分析予以定性評價。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻基本特征及質(zhì)量評價

共檢索出文獻782篇，最終納入6篇文獻[16-21]，其中1篇中文文獻，5篇英文文獻，均為回顧性隊列研究，共650例患者（SLT組134例，RH組516例）。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1，質(zhì)量評價結(jié)果見表2，納入研究均為高質(zhì)量研究。

圖1 文獻篩選流程圖Figure1 Literature screening process

表1 納入研究的基本特征Table1 Characteristics of the included studies

表2 納入文獻的質(zhì)量評估Table2 Quality assessment of the included studies

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 總體生存率 納入文獻中有5 篇[16-18,20-21]比較了1、3、5年總體生存率。⑴ 1年總體生存率：各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.27，I2=23%），采用固定效應模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，SLT 組與RH 組1年總體生存率差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.70，95% CI=0.82～3.53，P=0.15）（圖2A）。⑵ 3年總體生存率：各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.21，I2=31%），采用固定效應模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，SLT 組與RH 組3年總體生存率差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.10，95% CI=0.70～1.72，P=0.67）（圖2B）。⑶ 5年總體生存率：各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.36，I2=9%），采用固定效應模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，SLT 組5年總體生存率高于RH 組，差異有 統(tǒng) 計學意義（OR=1.56，95% CI=1.03～2.37，P=0.04）（圖2C）。

2.2.2 無瘤生存率 納入文獻中有5 篇[16-18,20-21]比較了1、3、5年無瘤生存率。⑴ 1年無瘤生存率：各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.88，I2=0%），采用固定效應模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，SLT 組1年無瘤生存率明顯優(yōu)于RH 組，差異有統(tǒng)計學意義（OR=5.91，95% CI=3.16～11.05，P＜0.00001）（圖3A）。⑵ 3年無瘤生存率：各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.21，I2=32%），采用固定效應模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，SLT 組3年無瘤生存率明顯優(yōu)于RH 組，差異有統(tǒng)計學意義（OR=3.98，95% CI=2.57～6.16，P＜0.00001） （圖3B）。⑶ 5年無瘤生存率：各研究間存在明顯異質(zhì)性（P=0.02，I2=67%），采用隨機效應模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，SLT 組5年無瘤生存率明顯優(yōu)于RH 組，差異有統(tǒng)計學意義（OR=4.37，95% CI=2.03～9.44，P=0.0002）（圖3C）。

圖2 總體生存率比較 Figure2 Comparison of the overall survival rate rate

2.2.3 術(shù)后并發(fā)癥 納入文獻中有4 篇[17-20]比較了術(shù)后并發(fā)癥情況，各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.22，I2=33%），采用固定效應模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，SLT 組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于RH 組，差異有統(tǒng)計學意義（OR=4.67，95% CI= 2.72～8.01，P＜0.00001）（圖4）。

2.2.4 圍手術(shù)期病死率 納入文獻中有5 篇[16-19,21]比較了圍手術(shù)期病死率，各研究間存在明顯異質(zhì)性（P=0.10，I2=53%），采用隨機效應模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，SLT 組與RH 組圍手術(shù)期病死率差異無統(tǒng)計學意義（OR=3.92，95% CI= 0.41～37.80，P=0.24）（圖5）。

2.2.5 術(shù)中出血量及住院時間 納入文獻中有2 篇 比較了術(shù)中出血量，Yamashita 等[18]報道了SLT組與RH組的術(shù)中出血量分別為（24690± 59014.4）mL 和（596.3±764.9）mL，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.0001）；Zhang 等[20]報道了SLT 組與RH 組的術(shù)中出血量分別為（1177.78±552.45）mL 及（264.6±311.8）mL，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。1 篇文獻[20]報道了住院時間，SLT 組與RH 組住院時間分別為（35±21）d 和（20±22）d，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.018）。

圖3 無瘤生存率比較 Figure3 Comparison of the disease-free survival rate disease-free survival rate

圖4 術(shù)后并發(fā)癥比較Figure4 Comparison of the postoperative complications

圖5 圍手術(shù)期病死率比較Figure5 Comparison of the perioperative mortality

2.3 敏感度分析及發(fā)表偏倚

異質(zhì)性檢驗表明，5年無瘤生存率（P=0.02，I2=67%）、圍手術(shù)期病死率（P=0.10，I2=53%）存在明顯異質(zhì)性，故使用逐一剔除文獻法進行敏感度分析。在剔除過程中，每組異質(zhì)性變化不明顯，且結(jié)局指標結(jié)果基本一致，表明該分析結(jié)果較為穩(wěn)定。該Meta分析各項結(jié)局指標納入的文獻均＜10篇，故未使用漏斗圖來檢測發(fā)表偏倚。

3 討 論

肝癌復發(fā)是影響肝癌患者預后的重要因素，也是肝癌治療領(lǐng)域面臨的難點問題[22]。盡管對復發(fā)性肝癌強調(diào)采取多學科綜合治療，但臨床上RH仍是首選治療手段[23]。然而，復發(fā)性肝癌患者的殘余肝臟容積不足、基礎肝功能受損以及嚴重的腹腔粘連都為RH提出了挑戰(zhàn)，導致只有不足30%的患者適合RH[24]。近十幾年來，肝移植逐漸在肝癌復發(fā)的治療中得到應用。SLT的治療策略首先由Majno等[12]提出，聯(lián)合肝切除術(shù)和肝移植兩種治療方式，其優(yōu)點在于：既降低了患者等待肝移植期間腫瘤進展風險，又一定程度上緩解了供肝匱乏問題、減少肝移植需求，使有限的供肝資源分配更為合理，同時推遲了免疫抑制劑的使用[25]。相關(guān)報道表明了SLT治療肝癌復發(fā)的安全性和有效性[13-14,26-27]， 但也有部分報道提出了質(zhì)疑，Shan等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，與一期肝移植相比，SLT術(shù)后總體生存率以及無瘤生存率均較低。近來一項Meta分析[29]結(jié)果同樣提示SLT的累積生存時間、無病生存率較一期肝移植低。同時SLT還存在一定爭議：由于患者有肝切除手術(shù)史，解剖結(jié)構(gòu)的改變、嚴重的腹腔粘連等增加了SLT的手術(shù)風險及難度；并且部分患者的復發(fā)病灶不局限于肝內(nèi)，導致喪失肝移植的機會[30]。因此，SLT治療復發(fā)性肝癌仍存在諸多分歧。本研究通過系統(tǒng)評價的方法，綜合已發(fā)表的數(shù)據(jù)，分析比較SLT和RH在治療復發(fā)性肝癌中的有效性和安全性。

本Meta分析結(jié)果顯示，與RH比較，SLT在復發(fā)性肝癌的治療中具有一定的優(yōu)勢：⑴ SLT可以明顯改善患者術(shù)后1、3、5年無瘤生存率。其原因在于全肝切除更有助于徹底清除腫瘤，同時治療潛在的肝臟病變（如肝硬化、門靜脈高壓），預防殘余肝臟再次發(fā)生原發(fā)性肝癌[31]。且該結(jié)論與納入文獻[16-18,20-21]研究結(jié)果基本一致。⑵ SLT組患者5年總體生存率較高。由于RH術(shù)后復發(fā)率更高，而肝癌再次復發(fā)后手術(shù)切除的可能性降低，其治療方式以姑息性為主，一定程度上影響了患者的長期生存[17]。但在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)中出血量及住院時間等方面，RH組要明顯優(yōu)于SLT組。這與兩種手術(shù)方式的不同密切相關(guān)，相對于肝切除術(shù)，肝移植手術(shù)更為復雜，并且創(chuàng)傷更大，從而導致術(shù)中出血量較多，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，住院時間較長。兩種治療方式在1、3年總體生存率以及圍手術(shù)期病死率上無顯著差別。Chan等[32]的研究評估了SLT、RH和射頻消融對復發(fā)肝癌的療效，結(jié)果表明SLT組的無瘤生存率顯著高于RH組和射頻消融組，但SLT組和RH組的5年總體生存率相當，均明顯優(yōu)于射頻消融組。Ma 等[17]通過傾向評分匹配的方法比較了SLT與RH對復發(fā)性肝癌的療效，研究發(fā)現(xiàn)SLT組的5年無瘤生存率及 5年總體生存率均明顯優(yōu)于RH組，與本Meta分析結(jié)果類似。鑒于這2篇文獻來源于相同的通訊作者及機構(gòu)，可能有重疊的資料，故只納入了Ma等[17]的最新研究。Wang等[33]的Meta分析中比較了SLT與非移植手段（包括RH、射頻消融、肝動脈化療栓塞等）治療復發(fā)性肝癌的療效,表明SLT組的無瘤生存率及5年總生存率均明顯優(yōu)于非移植手段組；亞組分析示SLT組的3、5年無瘤生存率顯著高于RH組，而在總體生存率方面，兩者并無統(tǒng)計學差異。

雖然，本研究表明SLT治療復發(fā)性肝癌的可行性及有效性，但只適用于部分患者。目前尚無復發(fā)性肝癌行SLT的統(tǒng)一入選標準，各移植中心多參考Milan標準[34]（即單發(fā)腫瘤，直徑≤5 cm，或多發(fā)腫瘤、數(shù)目≤3個且最大直徑≤3 cm）選擇患者[30]。按此標準篩選，SLT可獲得與一期肝移植相當?shù)拈L期預后[35]。然而，有研究[36]發(fā)現(xiàn)，只有25%左右的復發(fā)性肝癌患者符合Milan標準，若嚴格參照該入選標準，則意味著約75%的患者將失去SLT的機會。 此外，還有UCSF標準、杭州標準等不同的肝移植選擇標準。Hu等[37]研究表明，符合杭州標準的SLT患者與在Milan標準內(nèi)的SLT患者相比，兩組的總體生存率及無瘤生存率無顯著差異，但杭州標準可增加患者的入選率（56.6% vs.30.1%），明顯擴大了SLT的適宜人群。因此，對于復發(fā)性肝癌行SLT的入選標準不應局限于Milan標準，必要時應結(jié)合患者全身情況、腫瘤生物學行為以及供體情況等綜合考慮，使更多的復發(fā)性肝癌患者受益于SLT[30]。

然而，本研究存在一定局限性。首先，納入文獻均為回顧性研究，且樣本量較小，可信度降低。第二，因本研究納入文獻小于10篇，故未做漏斗圖來評估發(fā)表偏倚。第三，分析5年無瘤生存率和圍手術(shù)期病死率時，研究間存在明顯異質(zhì)性，故使用了隨機效應模型，可能削弱總體結(jié)果的證據(jù)。因此，該研究結(jié)果還需要多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗予以驗證。

綜上所述，對于復發(fā)性肝癌的治療，RH具有術(shù)中出血較少、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低、住院時間較短等優(yōu)勢，但SLT可明顯改善術(shù)后無瘤生存率，獲得較好的長期預后。因此，在治療方式的選擇上應結(jié)合患者自身情況及肝源短缺現(xiàn)狀，制定具有個性化的治療方案，以提高患者的生活質(zhì)量和預后。