鄒弋華 綜述 費萍，趙培泉 審校

(上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院眼科，上海 200092)

玻璃體腔注射(intravitreal injections，IVI)自從1911年被Ohm作為向眼內注入氣體修復視網(wǎng)膜脫離的方法開始[1]，逐漸成為玻璃體內注射各種藥物的途徑，故也稱為玻璃體腔注藥術。如今，IVI已可用于眼科各種視網(wǎng)膜及脈絡膜疾病的治療，包括年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)、視網(wǎng)膜中央及分支靜脈阻塞(central/branch retinal vein occlusions，C/BRVO)、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)等等。據(jù)美國醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫(Medicare Database)顯示，2000年美國IVI總次數(shù)為2 922次，但隨著抗血管內皮生長因子(anti-vascular endothelial growth factor，抗VEGF)藥物應用，到2014年已經(jīng)上升2 619 950次[2]。近幾年來，隨著我國IVI操作規(guī)模越來越龐大，IVI技術規(guī)范也受到越來越多臨床醫(yī)生的關注[3-4]。

誠然，IVI具有適用范圍廣、創(chuàng)口小、局部藥物濃度高等諸多優(yōu)點，但是患者術后可能發(fā)生眼部疼痛、結膜下出血、高眼壓、視網(wǎng)膜脫離、眼內炎(endophthalmitis，EO)等多種潛在并發(fā)癥。除用于治療感染性EO的IVI術外，IVI后EO可分為非感染性和感染性兩大類。據(jù)文獻[5]報道，IVI后EO的發(fā)病率為0.02%～1.9%，臨床上以感染性EO更為常見，其臨床診斷主要依據(jù)患者具有眼痛、視力下降、玻璃體炎，可伴前房積膿、前節(jié)粘連等表現(xiàn)。房水或玻璃體培養(yǎng)陽性可確診為感染性眼內炎，但也存在培養(yǎng)陰性的感染性EO，造成與非感染性EO的鑒別困難[6]。EO若沒有及時處理，可能導致患者視力受損，眼球萎縮等嚴重后果[7]。因此，本文將對國外除了用于治療感染性EO以外的IVI后EO的預防現(xiàn)狀及進展作一綜述，以幫助臨床醫(yī)生更好地了解IVI，減少EO的發(fā)生。

1 IVI術前相關因素

1.1 一般情況

IVI治療沒有年齡、性別、基礎健康狀況等絕對禁忌。2012年英國一項針對濕性AMD抗VEGF藥物注射治療的前瞻性病例對照研究[8]中，IVI后EO發(fā)病率為0.025%，其中感染性EO發(fā)病率為0.015%，主要致病菌為革蘭陽性細菌(92.8%)，包括凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌等菌屬。該研究表明，性別、眼別、糖尿病、免疫抑制等因素與IVI后感染性EO的發(fā)病率沒有顯著相關性，而瞼緣炎是其發(fā)病率增加的一個相關因素。此外，Borkar等[9]一項回顧性研究中，新生血管性AMD患者和DME患者IVI后可疑感染性EO發(fā)病率分別為0.033%和0.019%，二者差異無統(tǒng)計學意義。Yannuzzi等[10]報道39例IVI后培養(yǎng)陽性的感染性EO中，85%為AMD患者，DME，RVO等其他疾病患者的EO發(fā)病率普遍較低，無法從統(tǒng)計學上得出差異性。正因EO發(fā)病率低，不同疾病及不同術眼狀態(tài)下IVI后的EO發(fā)病率尚缺乏大型流行病學研究證據(jù)報道。

1.2 單/雙眼治療

目前，IVI可單眼或雙眼同時治療。一項納入9 798例抗VEGF藥物IVI治療的回顧性研究[11]顯示：雙眼同時IVI治療的情況下，感染性EO發(fā)病率為0.01%，非感染性EO發(fā)病率為0.02%，研究者認為其風險較低的原因可能是每只眼IVI操作時均符合嚴格無菌原則。此外，Borkar等[9]的研究顯示101 932次IVI后(全部為雙眼同時治療)共有28例(0.027%)單眼可疑感染性EO發(fā)生，發(fā)病率介于文獻報道的單眼注射治療EO發(fā)病率范圍之內，故研究者認為雙眼同時IVI治療和單眼IVI治療一樣具有較好的安全性。

1.3 注射藥物類型及次數(shù)

美國一家大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)在387 714次抗VEGF注射中，臨床診斷為IVI后EO(未明確是感染性/非感染性)的發(fā)病率為0.02%，而在18 666次皮質類固醇注射中，EO發(fā)病率為0.13%，后者發(fā)生EO的風險是前者的6倍之多，其原因推測與藥物性免疫抑制等因素有關[12]。Yannuzzi等[10]的回顧性研究顯示：玻璃體腔注射貝伐單抗(intravitreal bevacizumab，IVB)、雷珠單抗(intravitreal ranibizumab，IVR)、阿柏西普(intravitreal aflibercept，IVA)后可疑感染性EO發(fā)病率分別為0.011%，0.016%，0.014%，三者并無顯著差異[10]。美國FRB!項目研究數(shù)據(jù)顯示：不同抗VEGF藥物治療后感染性EO發(fā)病率無明顯差異，非感染性EO發(fā)病率IVB組較IVR，IVA組均顯著增加，IVR組與IVA組之間差異無統(tǒng)計學意義。該研究同時報道第10，20，30，40，50，60次IVT治療時感染性EO累積發(fā)病率逐漸增加，但連續(xù)兩次注射之間感染性EO發(fā)病風險沒有顯著增加，這提示IVI后EO發(fā)病率與治療總次數(shù)是線性相關的，但并非指數(shù)級增長[13]。

1.4 注射藥物劑量

2005年一項關于單次注射雷珠單抗治療新生血管型AMD的前瞻性研究[14]發(fā)現(xiàn)：患者對雷珠單抗的單次最大耐受劑量為0.5，1 mg劑量可能導致發(fā)生非感染性EO的風險增加。因此，藥物劑量有嚴格的規(guī)范要求，超劑量給藥不一定能提升治療效果，反而可能導致不必要的眼內炎發(fā)生。

2 IVI術中相關因素

2.1 操作環(huán)境

在國外，IVI可以在手術室、診室、治療室等環(huán)境下進行操作。研究[15]報道在層流手術室里進行的IVI，術后可疑感染性EO發(fā)病率為0.0074%(10/134 701)。澳大利亞一項研究[16]回顧性分析了8 873次在手術室進行的IVI，發(fā)現(xiàn)感染性EO發(fā)病率為0，12 249例在診室里的IVI，感染性EO發(fā)病率為0.024%，兩組發(fā)病率有顯著差異。丹麥一項回顧性研究[17]納入20 293例在手術室進行IVI的病例，術中嚴格按無菌原則進行操作，無1例臨床可疑EO發(fā)生。目前，不同地區(qū)國家的眼科醫(yī)生進行IVI操作的環(huán)境各有不同，國外共識也認為操作環(huán)境(手術室或診室等)本身對IVI后EO發(fā)病率并無顯著影響[4]。

2.2 佩戴口罩

曾有研究報道在模擬IVI試驗中戴上口罩或保持沉默對減少培養(yǎng)皿細菌感染有顯著作用[18]。美國一篇納入105 536次IVI的Meta分析發(fā)現(xiàn)與眼內手術后感染性EO相比，IVI后鏈球菌所致EO的比例要高得多(30%vs9%)，推測其原因可能與唾液污染操作部位有關[19]。因此，目前國外指南一般推薦IVI術中醫(yī)生佩戴口罩和減少說話以降低EO發(fā)病風險[4]。

2.3 開瞼器使用

EO和使用開瞼器的關系最早在VISION研究中被提及，12例可疑感染性EO中有9例與操作不規(guī)范相關，包括沒有使用開瞼器。原因與患者在IVI治療時會不自覺閉眼，眼瞼皮膚未充分消毒，從而污染注射部位及針頭有關[20]。2011年美國Wills眼科中心一項大型病例對照研究[21]發(fā)現(xiàn)：使用開瞼器、結膜移位、注射部位、抗VEGF藥物類型等與可疑感染性EO的發(fā)病風險沒有關聯(lián)，培養(yǎng)陽性和陰性的感染性EO也不能完全通過眼痛、玻璃體炎、視力下降等臨床表現(xiàn)來準確鑒別。目前，國外指南[4]多數(shù)建議IVI術中使用無菌開瞼器或者其他方式來保持患者眼瞼分開，以避免眼瞼接觸和污染眼表及針頭。

2.4 消毒劑

IVI術中最常用的消毒劑聚維酮碘(povidoneiodine，PI)具有廣譜殺菌活性，已經(jīng)在臨床上受到廣泛使用。研究[22]表明在IVI注射前，使用5%PI消毒注射部位15 s對結膜菌群沒有顯著影響，而作用30 s可有顯著的抑制作用。在一項大型回顧性研究中，IVI注射前使用0.25% PI消毒注射部位30 s以上，無1例可疑感染性EO發(fā)生[23]。之后，一項大型IVI研究報道使用0.05%或0.1%氯己定水溶液(洗必泰)消毒注射部位，可疑感染性EO發(fā)病率為2/40 535和1/40 535，消毒效果與PI基本相似，可作為對PI過敏患者的替代消毒劑[24]。

2.5 注射針頭

IVI注射針頭可能在注射過程中被眼球表面細菌污染。一項多中心前瞻性對照研究[25]發(fā)現(xiàn)：IVI注射針頭細菌培養(yǎng)陽性率顯著增加，主要陽性菌群為表皮葡萄球菌，提示IVI用過的針頭存在污染玻璃體腔的可能性。這也提示在雙眼同時IVI治療時，應使用兩套干凈的注射針頭，以減少IVI后感染的風險。

3 圍手術期局部抗生素使用

研究[26]表明IVI術前局部使用0.3%左氧氟沙星眼液可以顯著減少患者結膜細菌數(shù)量。2008年美國視網(wǎng)膜專家協(xié)會(the American Society of Retina Specialists，ASRS)調查顯示40%視網(wǎng)膜專家在抗VEGF IVI治療前使用局部抗生素，86%IVI后使用抗生素。2009年ASRS調查顯示超過80%視網(wǎng)膜專家在抗VEGF IVI前/后使用局部抗生素。2011年顯示27%視網(wǎng)膜專家IVI前使用抗生素，63%IVI后使用抗生素。趨勢有所下降，較大比例視網(wǎng)膜專家仍在使用抗生素[5]。其實，最早由DRCR.net(the Diabetic Retinopathy Clinical Research Network)將IVI前抗生素使用移出IVI操作要求，之后又將IVI后抗生素使用的要求去除。之后，許多研究報道EO發(fā)病率的降低與IVI圍手術期局部抗生素的使用并無相關性，甚至有增加其發(fā)病風險的可能性[27-35]。例如，Englander等[29]比較術后使用局部抗生素和不使用抗生素的IVI，術后3例可疑感染性EO均來自抗生素使用組；Fallavarjani等[30]比較術后用抗生素和不使用抗生素的IVI，術后6例可疑感染性EO全部來自抗生素使用組。

同時，有研究[36-38]認為局部抗生素使用過多導致結膜菌群的抗生素耐藥性顯著增加。例如，2010年美國一項前瞻性研究[36]發(fā)現(xiàn)CNV患者IVI治療后眼表CONS對第三代和第四代氟喹諾酮類藥物高度耐藥和多重耐藥。Yin等[37]一項前瞻性研究結果發(fā)現(xiàn)IVI治療后多次使用局部莫西沙星顯著增加了眼表菌群的抗生素耐藥性。美國Wills眼科醫(yī)院一項回顧性研究[38]發(fā)現(xiàn)預防性使用抗生素導致IVI后臨床可疑感染性EO發(fā)病率更高(28/57 854 vs 24/89 825)，抗生素耐藥細菌陽性率也更高(4/10 vs 0/6)，但兩組耐藥性發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。另一項針對抗VEGF藥物IVI治療的研究[39]中，未使用局部抗生素情況下，僅采用5%聚維酮碘消毒注射部位，未發(fā)現(xiàn)結膜菌群出現(xiàn)抗生素耐藥。

以上循證醫(yī)學研究表明：圍手術期局部使用抗生素對IVI后EO的發(fā)生沒有顯著的預防作用。因此，國外最新指南[4]里不主張常規(guī)使用局部抗生素預防IVI后EO的發(fā)生。2019年ASRS調查[40]結果顯示：IVI術前使用抗生素眼液的專家僅占總人數(shù)10.9%，注射后使用抗生素的專家占16.6%，抗生素使用總體趨勢已在逐漸下降。目前，我國IVI操作圍手術期抗生素的使用原則基本遵循術前局部抗生素使用1～3 d，每天3或4次，術畢結膜囊內可立即使用一次局部抗生素，術后抗生素眼液每天3或4次，連續(xù)使用3 d[41]?？紤]到局部預防性抗生素使用導致IVI后EO發(fā)病率增加目前仍局限于大型回顧性臨床研究，故還有待更高級別的臨床循證醫(yī)學證據(jù)如大樣本前瞻性研究以加以驗證。

4 結語

目前IVI已成為眼科臨床中不可缺少的一部分，具有適用范圍廣、創(chuàng)傷小、局部藥物濃度高等諸多優(yōu)點。結合眼科藥物創(chuàng)新和技術進步，IVI也將在眼科臨床大放異彩。而EO作為IVI少見但極嚴重的并發(fā)癥，需要得到更多的重視。當前的國外專家共識主張通過全面的IVI術前評估和術中嚴格無菌技術，將EO發(fā)病率有效控制在較低水平。由于沒有足夠證據(jù)支持抗生素的預防作用，也沒有足夠證據(jù)支持抗生素使用導致EO發(fā)病率增加，因此國外目前逐漸開始不主張IVI圍手術期局部應用抗生素。考慮到各國國情有所不同，以上觀點在我國仍需要更多的大樣本前瞻性研究以進一步驗證。