董家歡，殷東風，高 宏，周躍華

(1.遼寧中醫(yī)藥大學，遼寧 沈陽 110032；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院腫瘤科，遼寧 沈陽 110032)

胃癌是中國常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)全國腫瘤登記中心發(fā)布的2015年中國癌癥統(tǒng)計結(jié)果顯示，中國胃癌發(fā)病人數(shù)為67.9萬，因病而死亡人數(shù)為49.8萬，位居腫瘤死亡率的第2位[1-2]，胃癌早期及時治療以期延長患者生存期及提高生存質(zhì)量是當下研究的重點。臨床實踐表明，中醫(yī)藥治療胃癌療效確切[3]。本研究通過對進展期胃癌術(shù)后及輔助化學治療后患者多項因素與生存預后的相關(guān)性分析，探討中藥干預對其生存期的影響。

1 臨床資料

1.1 納入標準 進展期胃癌根治術(shù)后并完成術(shù)后輔助化學治療患者，化學治療方案以氟尿嘧啶和(或)鉑類為主。

1.2 排除標準 未行根治術(shù)的胃癌和早期胃癌術(shù)后患者；病理診斷為胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃間葉性腫瘤、胃惡性淋巴瘤等胃部其他惡性腫瘤患者；二重或多重癌患者；不具有完整隨訪資料的患者。

1.3 研究對象 回顧性收集2017年1月至2019年1月31日于遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院腫瘤科就診并經(jīng)術(shù)后病理確診為胃上皮來源的惡性腫瘤患者，包括門診或住院患者。共統(tǒng)計患者103例，納入62例，排除41例。根據(jù)是否以中藥湯劑干預分為中藥暴露(口服中藥湯劑大于3個月)、無中藥暴露2個隊列，其中中藥暴露組42例、無中藥暴露組20例。中藥暴露組男29例，女13例；平均年齡(63.95±8.91)歲；卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance ststus，KPS)評分為(68.81±9.93)分。無中藥暴露組男11例，女9例；平均年齡(60.90±10.51)歲；KPS評分為(61.00±13.34)分。兩組患者性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義(性別：χ2=1.168，P=0.280；年齡：t=-1.190，P=0.239)；兩組基線KPS評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.329，P=0.027)。

2 方法

2.1 治療方法 中藥暴露組以“香砂六君子湯”為主方，根據(jù)患者癥狀辨證加減用藥。

2.2 觀察指標 統(tǒng)計患者性別、年齡、身高、首次就診體質(zhì)量及經(jīng)治期間隨訪體質(zhì)量變化值(末次住院體質(zhì)量與首次入院體質(zhì)量之差)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、KPS評分、治療方案。根據(jù)疾病確診日期開始到末次隨訪日期為止，統(tǒng)計其總生存期(overall survival，OS)和根據(jù)疾病進展或復發(fā)計算其無進展生存期(disease-free survival，DFS)。

2.3 隨訪方式 對所有患者進行定期隨訪，隨訪方式包括電話隨訪及門診復查。隨訪截至2019年4月30日或出現(xiàn)終點事件(死亡)，失訪患者觀察日期為最后一次接觸時間，隨訪時間最長為12個月，最短時間為3個月。

2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計等處理。計量資料采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；OS的單因素生存分析采用Kaplan-Meier分析法，顯著性檢驗采用Log-rank法；OS的多因素回歸分析采用COX回歸模型。顯著性水準為α=0.05。

3 結(jié)果

3.1 兩組復發(fā)或轉(zhuǎn)移情況比較 至隨訪截止時，出現(xiàn)局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移患者，中藥暴露組為9例，無中藥暴露組為13例。中藥組復發(fā)或轉(zhuǎn)移率顯著低于無中藥暴露組(χ2=11.235，P=0.001)。

3.2 兩組患者治療前和隨訪截止時體質(zhì)量、BMI比較 與治療前比較，隨訪截止時無中藥暴露組患者體質(zhì)量和BMI均顯著降低(P<0.05)，中藥暴露組體質(zhì)量和BMI均顯著升高(P<0.05)。兩組體質(zhì)量和BMI差值比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前和隨訪截止時體質(zhì)量和BMI比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與無中藥暴露組比較，#P<0.05

3.3 兩組患者OS和DFS比較 中藥暴露組與無中藥暴露組患者OS和DFS比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者OS及DFS比較

3.4 Kaplan-Meier單因素生存分析結(jié)果 至隨訪截止時，中藥暴露組死亡13例，無中藥暴露組死亡14例。以O(shè)S為生存時間變量，分別以性別(1=男，2=女)、基礎(chǔ)BMI(≥18.5 kg/m2賦值為1，<18.5 kg/m2賦值為2)、基線KPS評分、中藥暴露(0=無，1=有)、復發(fā)或轉(zhuǎn)移(0=無，1=有)為自變量，進行Kaplan-Meier單因素生存分析(狀態(tài)變量賦值方法：0=截尾，1=死亡)，結(jié)果顯示基線BMI、基線KPS評分、中藥暴露、復發(fā)或轉(zhuǎn)移是影響OS的預后因素(P<0.05)。見表3。

表3 62例進展期胃癌根治術(shù)后及輔助化學治療后OS影響因素的Kaplan-Meier分析結(jié)果

3.5 多因素回歸分析結(jié)果 進一步以上述單因素生存分析中有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量，以O(shè)S為應變量，采用Enter法進行COX回歸分析，將中藥暴露(以無中藥暴露對照)、基線KPS評分、基線BMI(以BMI<18.5 kg/m2對照)、復發(fā)或轉(zhuǎn)移(以無復發(fā)和轉(zhuǎn)移作對照)納入回歸模型。結(jié)果提示KPS評分是影響OS的獨立影響因素(P<0.05)。見表4。

4 討論

胃癌是一種嚴重威脅生命健康的惡性腫瘤，胃癌根治方案以手術(shù)為主，術(shù)后采用氟尿嘧啶和(或)鉑類方案進行輔助化學治療，治療術(shù)后及化學治療后出現(xiàn)的藥物不良反應、預防腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移以及提高生活質(zhì)量、延長生存期是目前研究的熱點，中醫(yī)藥逐漸在其中發(fā)揮重要作用。根據(jù)胃癌出現(xiàn)的癥狀，可將其歸屬于中醫(yī)學“積聚”“噎膈”“胃痛”“胃反”等范疇，眾多醫(yī)家均認為胃癌的發(fā)生與正氣虛弱、邪毒較盛相關(guān)，其中脾胃虛弱被認為是發(fā)病的主要病機之一。于慧等[4]通過分析256例原發(fā)性胃癌的中醫(yī)證候特點發(fā)現(xiàn)，胃癌術(shù)后患者脾胃氣虛表現(xiàn)更為顯著，表明胃癌的治療當以顧護脾胃之氣為先。朱曉虹等[5]對193例ⅢC期胃癌術(shù)后患者的研究表明，中藥組的中位DFS為36.67個月，而無中藥組的中位DFS為21.47個月，提示基于健脾的辨證治療方案是影響ⅢC期胃癌根治術(shù)后患者DFS的獨立預后因素。沈克平等[6]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，中重度脾虛組患者生存時間較輕度脾虛組短，同時采用Beagle犬模擬臨床胃癌術(shù)后分組治療實驗對結(jié)果進行驗證，發(fā)現(xiàn)以健脾為主的中藥組生存率高于不予治療性藥物干預的對照組。鄭堅等[7]研究發(fā)現(xiàn)，145例進展期胃癌患者應用健脾中藥后生存率較高，轉(zhuǎn)移或復發(fā)率較低，其同時進行的動物實驗結(jié)果也提示，健脾中藥可抑制實驗性轉(zhuǎn)移模型動物的肝、腹膜種植轉(zhuǎn)移。胃癌瘤鼠的脾虛現(xiàn)象是客觀存在的，益氣健脾抗癌中藥可以改善胃癌裸鼠體質(zhì)量和肝、腎質(zhì)量，且對肝腎中蛋白激酶C活性具有調(diào)節(jié)作用[8]。

表4 62例進展期胃癌根治術(shù)后及輔助化學治療后OS影響因素的COX回歸分析結(jié)果

本研究提示，中藥暴露與否是影響進展期胃癌根治術(shù)及輔助化學治療后患者生存期的因素。中藥暴露的主要作用在于重建脾胃中氣，體質(zhì)量增加是其結(jié)果之一。胃癌為消耗性疾病，大部分患者因進行性體質(zhì)量下降而就診；胃癌根治患者均有不同程度胃切除及胃腸吻合，正常胃腸運動及消化功能受損；而且術(shù)后輔助化學治療也可影響脾胃運化功能，則脾胃功能更虛弱，上述因素共同使中焦升降失常，中氣嚴重受損，導致體質(zhì)量不增或下降。臨床上可通過觀察脾胃之氣是否恢復判斷進展期胃癌的生存預后。

首先，胃癌術(shù)后患者基線體質(zhì)量、KPS評分被認為是影響預后的因素，本研究發(fā)現(xiàn)基線體質(zhì)量較低者OS較短。基線體質(zhì)量較低，營養(yǎng)狀態(tài)差，故而KPS評分相對較低。有研究表明，體質(zhì)量過輕或BMI較低是影響胃癌術(shù)后預后的獨立影響因素[9-10]，亦有學者認為，術(shù)后高BMI為保護性因素[11]，生存情況較好的原因是患者具有良好的營養(yǎng)儲備以滿足術(shù)后恢復及術(shù)后輔助化學治療和放射治療。

其次，體質(zhì)量改變是影響胃癌患者遠期生存的主要因素，孫征[12]通過調(diào)查胃癌根治術(shù)后患者體質(zhì)量變化發(fā)現(xiàn)，術(shù)后體質(zhì)量持續(xù)減低超過2個月是影響術(shù)后DFS的主要因素，其復發(fā)風險明顯提高。吳英舉[13]應用香砂六君子湯加減隨訪觀察32例中晚期胃癌患者，發(fā)現(xiàn)中藥干預不僅可改善術(shù)后和(或)化學治療后的臨床癥狀，也可延長OS及DFS，減少復發(fā)率。尹璐等[14]對比分析香砂六君子湯加減、5-氟尿嘧啶為主的化學治療對晚期胃癌的療效，觀察兩組體質(zhì)量改變，發(fā)現(xiàn)中藥組有效率明顯高于對照組，說明體質(zhì)量增加是中醫(yī)“重建中氣”法的療效之一。

本研究為臨床隊列研究，選擇進展期胃癌根治手術(shù)及輔助化學治療患者，以有無中藥湯藥干預將患者分為中藥暴露組與無中藥暴露組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在進展期胃癌手術(shù)及化學治療后能夠口服或積極口服中藥湯劑的人群屬于中醫(yī)藥療法的優(yōu)勢人群，基礎(chǔ)狀態(tài)較好，通過“重建中氣”復方治療后，患者體質(zhì)量增加或保持穩(wěn)定，生存率提高。而無中藥暴露組患者由于各種原因，如出現(xiàn)上消化道出血、幽門梗阻、腸梗阻等并發(fā)癥，KPS評分較低，基礎(chǔ)狀態(tài)較差，沒有服用湯藥或服用湯藥少于3個月，可能不屬于中醫(yī)治療的優(yōu)勢人群，結(jié)果是體質(zhì)量下降明顯，生存率較低。本研究受隨訪時間限制，兩組隊列OS及DFS雖未見明顯差異，但中藥暴露組生存期趨勢優(yōu)于無中藥暴露組，后期研究將持續(xù)跟進患者生存狀態(tài)，延長隨訪時間，進一步完善本研究。

至于如何將本研究的結(jié)果轉(zhuǎn)化至可能不屬于中醫(yī)治療優(yōu)勢人群的患者，是筆者下一步的臨床隨機對照研究課題，如能在這部分患者中證明“重建中氣”中藥可能使進展期胃癌根治及輔助化學治療患者體質(zhì)量增加和生存期延長，將是中醫(yī)藥對胃癌治療的一大貢獻。