王煒，陳霄宇，趙萬(wàn)利

1.國(guó)藥集團(tuán)致君（深圳）制藥有限公司，廣東深圳 518057；2.珠海鴻松醫(yī)藥科技有限公司，廣東珠海 519015

化學(xué)新藥臨床研究過(guò)程中存在各種各樣的風(fēng)險(xiǎn)，識(shí)別、控制這些風(fēng)險(xiǎn)是化學(xué)新藥臨床研發(fā)工作正常開(kāi)展的必要條件。該研究在風(fēng)險(xiǎn)管理理論的指導(dǎo)下，檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)后，獲得關(guān)于化學(xué)新藥臨床試驗(yàn)研究風(fēng)險(xiǎn)因素和應(yīng)對(duì)策略的相關(guān)參考文獻(xiàn)，總結(jié)分析前人的研究成果，通過(guò)對(duì)相關(guān)專(zhuān)家的訪(fǎng)談，對(duì)化學(xué)新藥研發(fā)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行識(shí)別，結(jié)合筆者在臨床研究過(guò)程中的工作經(jīng)驗(yàn)以及前人的研究成果，提出不同風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)對(duì)措施，為行業(yè)內(nèi)臨床研究項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)管理提供參考。實(shí)施臨床試驗(yàn)研究風(fēng)險(xiǎn)管理有助于提高化學(xué)新藥的研發(fā)效率，不僅能夠?yàn)槠髽I(yè)減少人力、財(cái)力、物力等方面的投入，緩解企業(yè)的資金壓力，還可以提高新藥研發(fā)效率、成功率，為企業(yè)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)效益，為人民帶來(lái)巨大的健康效益。

1 化學(xué)新藥臨床試驗(yàn)研究風(fēng)險(xiǎn)因素及應(yīng)對(duì)策略研究理論基礎(chǔ)

1.1 化學(xué)新藥

根據(jù)2020 年4 月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求（征求意見(jiàn)稿）》中，將化學(xué)新藥定義為境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥。其指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的藥品[1]。

1.2 臨床研究

臨床試驗(yàn)研究是以藥學(xué)研究的制劑為樣品，以非臨床研究的資料為基礎(chǔ)，開(kāi)展的人體臨床試驗(yàn)研究，該研究需要在符合《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（簡(jiǎn)稱(chēng)“GCP”）的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，先制定臨床試驗(yàn)計(jì)劃、研究方案、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理計(jì)劃、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，臨床試驗(yàn)者手冊(cè)、知情同意書(shū)樣稿等文件，取得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，按照方案開(kāi)展化學(xué)新藥Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的過(guò)程。 得到的試驗(yàn)結(jié)果反映了所研發(fā)新藥對(duì)人體的有效性和安全性，是藥品是否被批準(zhǔn)上市的重要依據(jù)[2]。

1.3 風(fēng)險(xiǎn)管理

為了保證項(xiàng)目的正常開(kāi)展，在項(xiàng)目的實(shí)際工作中，項(xiàng)目經(jīng)理以及相關(guān)方需要及時(shí)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，采取正確有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，以降低風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生可能性，就是項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)管理中的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、控制過(guò)程[3]。

2 化學(xué)新藥臨床試驗(yàn)研究風(fēng)險(xiǎn)因素及應(yīng)對(duì)策略研究主要方法

2.1 文獻(xiàn)研究法

以化學(xué)新藥、臨床試驗(yàn)、風(fēng)險(xiǎn)管理、策略制定等為關(guān)鍵詞，在數(shù)據(jù)庫(kù)或互聯(lián)網(wǎng)對(duì)與該研究相關(guān)的資料進(jìn)行檢索，查詢(xún)國(guó)內(nèi)外與化學(xué)新藥臨床研究風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)的期刊、碩博士論文和研究報(bào)告等資料，獲得關(guān)于化學(xué)新藥臨床試驗(yàn)研究風(fēng)險(xiǎn)因素和應(yīng)對(duì)策略的相關(guān)參考文獻(xiàn)，建立該文研究的理論基礎(chǔ)。

2.2 調(diào)查研究法

針對(duì)涉及化學(xué)新藥臨床研究行業(yè)內(nèi)的工作人員以及相關(guān)的主題專(zhuān)家進(jìn)行訪(fǎng)談，總結(jié)和分析化學(xué)新藥臨床研發(fā)過(guò)程中存在的風(fēng)險(xiǎn)因素及應(yīng)對(duì)策略。

3 化學(xué)新藥臨床試驗(yàn)研究風(fēng)險(xiǎn)因素

在化學(xué)新藥臨床試驗(yàn)過(guò)程中，藥物在人體內(nèi)的有效性、安全性問(wèn)題，是導(dǎo)致項(xiàng)目暫停的主要原因之一[4]。 通過(guò)調(diào)查研究法，可以將化學(xué)新藥有效性、安全性臨床研究過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)因素總結(jié)如下。

3.1 臨床有效性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理

化學(xué)新藥的臨床試驗(yàn)有效性研究試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)支持性不足，主要由臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在不足導(dǎo)致，例如，有的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)即使符合GCP 及相關(guān)法規(guī)的要求，但是針對(duì)擬定的適應(yīng)證研究性不足；試驗(yàn)藥物的研究背景和特點(diǎn)沒(méi)有與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)相結(jié)合；化學(xué)新藥的特點(diǎn)和自身特性沒(méi)有在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)程中得到體現(xiàn)等。

3.2 臨床有效性研究觀察指標(biāo)不科學(xué)

在化學(xué)新藥臨床試驗(yàn)過(guò)程中，由于化學(xué)藥物的有效性觀察指標(biāo)不合理，會(huì)影響到藥物的有效性性評(píng)價(jià)，主要表現(xiàn)為診斷的不準(zhǔn)確和缺少可靠的有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)、特殊疾病的自限性與緩解、安慰劑效應(yīng)、合并用藥等。

3.3 臨床試驗(yàn)結(jié)果證明有效性不佳

化學(xué)新藥臨床試驗(yàn)過(guò)程中，在研藥物在人體內(nèi)的排泄、代謝、分布、吸收、排泄等過(guò)程的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物的有效性不佳，或者在研新藥的藥物療效與已經(jīng)上市的藥品相比療效欠佳，不具備明顯的臨床優(yōu)勢(shì)，缺乏上市價(jià)值。

3.4 臨床安全性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)缺乏科學(xué)性、針對(duì)性

化學(xué)藥物的臨床安全性評(píng)價(jià)結(jié)果受諸多因素的影響，其中安全性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性和針對(duì)性尤其重要。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、生物樣本檢測(cè)分析方法、檢測(cè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法、質(zhì)量控制過(guò)程的不科學(xué)、不合規(guī)，將會(huì)影響到臨床試驗(yàn)安全性的正確評(píng)價(jià)結(jié)果。除上述情況外，安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)缺乏針對(duì)性，也難以反映出所研究化學(xué)新藥的安全性。

3.5 藥物的不良反應(yīng)較多

已經(jīng)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)安全性研究結(jié)果顯示藥物的不良反應(yīng)較多且較嚴(yán)重， 或者與已上市的同類(lèi)藥物相比，不良反應(yīng)較多，臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)大于收益，將可能導(dǎo)致項(xiàng)目暫停或者注冊(cè)申請(qǐng)不被批準(zhǔn)。

3.6 不良反應(yīng)事件描述不準(zhǔn)確

藥物的臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)事件的發(fā)生缺乏專(zhuān)業(yè)的因果分析；不良反應(yīng)發(fā)生事件的處理結(jié)果與后期隨訪(fǎng)沒(méi)有明確標(biāo)出；在臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)事件描述過(guò)程中應(yīng)用的專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)不正確、不規(guī)范等。 上述情況可能導(dǎo)致藥物臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)事件的錯(cuò)誤判斷，給藥物的安全性研究造成諸多干擾。

3.7 安全性研究試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺少必要的整理

在一些化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)的研究報(bào)告中，看到安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)較為混亂，沒(méi)有進(jìn)行分類(lèi)排序和分析，缺乏必要的整理。

3.8 暴露程度描述不詳細(xì)

在一些化學(xué)藥物的注冊(cè)申報(bào)資料中可看到，臨床試驗(yàn)的給藥方案中提到“重者加服1 次”，而對(duì)于后續(xù)多服用1 次藥物患者的安全性描述并沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明。

3.9 對(duì)試驗(yàn)研究質(zhì)量缺乏有效控制

臨床試驗(yàn)研究過(guò)程中缺乏有效的控制將會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果存在不確定性，使試驗(yàn)研究結(jié)果失去參考價(jià)值，例如，在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)臨床受試者缺乏有效性管理，整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程被破壞，GCP 執(zhí)行不嚴(yán)格等問(wèn)題均會(huì)導(dǎo)致臨床研究的試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)錯(cuò)誤。

4 化學(xué)新藥臨床試驗(yàn)研究風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)策略

通過(guò)文獻(xiàn)研究法、調(diào)查研究法，結(jié)合筆者在臨床研究過(guò)程中的工作經(jīng)驗(yàn)，對(duì)上述化學(xué)新藥臨床試驗(yàn)研究過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)因素提出以下應(yīng)對(duì)策略。

4.1 有效性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理風(fēng)險(xiǎn)控制

臨床有效性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)首先要考慮試驗(yàn)?zāi)康模枰獙⑴R床試驗(yàn)?zāi)康呐c臨床定位結(jié)合?；瘜W(xué)新藥的臨床科研人員進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)，需要參考非臨床藥學(xué)質(zhì)量研究，藥理、毒理研究相關(guān)的試驗(yàn)成果，同時(shí)，需要參考同類(lèi)藥物的臨床有效性試驗(yàn)研究經(jīng)驗(yàn)，例如給藥方式、給藥劑量、給藥時(shí)間、治療效果等信息。 在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)需要堅(jiān)持“從臨床中來(lái)，到臨床中去”的指導(dǎo)思想[5]。

4.2 有效性觀察指標(biāo)不科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)控制

針對(duì)化學(xué)新藥臨床有效性的研究，應(yīng)該以擬定的臨床試驗(yàn)研究目標(biāo)為基準(zhǔn)，需要科學(xué)選擇、觀測(cè)、評(píng)價(jià)有效性的觀察指標(biāo)，正確科學(xué)地評(píng)價(jià)藥物療效，避免出現(xiàn)“安慰劑效應(yīng)、張冠李戴”等有效性的假象[6]。

4.3 試驗(yàn)結(jié)果證明有效性不佳風(fēng)險(xiǎn)控制

由于藥物本身原因，可能不具備成藥性，結(jié)果將導(dǎo)致試驗(yàn)研究結(jié)果顯示藥物的有效性不佳，不具備臨床優(yōu)勢(shì)[7]。 在保證化學(xué)新藥臨床有效性各項(xiàng)研究過(guò)程都正確的情況下，若試驗(yàn)證明研究藥物對(duì)于目標(biāo)適應(yīng)證沒(méi)有較好的治療效果，應(yīng)及時(shí)暫停項(xiàng)目，開(kāi)展項(xiàng)目收尾工作，避免不必要的資源浪費(fèi)。

4.4 安全性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)缺乏科學(xué)性和針對(duì)性風(fēng)險(xiǎn)控制

在化學(xué)新藥臨床安全性試驗(yàn)研究過(guò)程中，應(yīng)運(yùn)用科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析設(shè)計(jì)、制定嚴(yán)格的質(zhì)量管理規(guī)范來(lái)開(kāi)展安全性的試驗(yàn)研究工作，以保證藥物的臨床安全性研究得到客觀評(píng)價(jià)，制定客觀的標(biāo)準(zhǔn)化、科學(xué)化、定量化且具有針對(duì)性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]。

4.5 不良反應(yīng)較多且較嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)控制

在化學(xué)新藥臨床安全性研究過(guò)程中，若發(fā)現(xiàn)藥物本身不良反應(yīng)較多且比較嚴(yán)重，應(yīng)結(jié)合藥物的臨床有效性研究結(jié)果，若臨床有效性與安全性相比不具備明顯優(yōu)勢(shì)，應(yīng)立即停止項(xiàng)目研發(fā)工作[6]。

4.6 不良反應(yīng)事件描述不準(zhǔn)確風(fēng)險(xiǎn)控制

在研究藥物的不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)采用專(zhuān)業(yè)的分析技術(shù)評(píng)價(jià)是否與研究藥物本身具有關(guān)聯(lián)；對(duì)于發(fā)生不良反應(yīng)的描述術(shù)語(yǔ)應(yīng)當(dāng)規(guī)范，符合國(guó)家的管理規(guī)定，避免出現(xiàn)模糊或不專(zhuān)業(yè)的描述術(shù)語(yǔ)，避免誤導(dǎo)研究新藥的安全性信息；應(yīng)建立不良反應(yīng)事件描述術(shù)語(yǔ)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，確保相同不良反應(yīng)事件與藥物相關(guān)性的判定保持一致性。

4.7 安全性研究試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺少必要整理風(fēng)險(xiǎn)控制

在化學(xué)新藥臨床安全性研究過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)重視安全性研究試驗(yàn)數(shù)據(jù)的整理，需要將受試藥物與對(duì)照藥物按照多中心和組別進(jìn)行明確分類(lèi)，還需要根據(jù)是否與藥物有關(guān)進(jìn)行區(qū)分。

4.8 暴露程度描述不詳細(xì)風(fēng)險(xiǎn)控制

化學(xué)新藥的暴露程度決定了安全性評(píng)價(jià)效果。藥物的暴露劑量、用藥方式、用藥時(shí)間等是藥物安全性評(píng)價(jià)的先決條件。在化學(xué)新藥臨床研究過(guò)程中，對(duì)于不同暴露程度的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)分別分析[9]。

4.9 試驗(yàn)研究質(zhì)量缺乏有效控制風(fēng)險(xiǎn)控制

研發(fā)團(tuán)隊(duì)在選擇備選臨床研究機(jī)構(gòu)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)機(jī)構(gòu)的資質(zhì)、質(zhì)量管理制度等進(jìn)行審查，選擇質(zhì)量管理和信譽(yù)較好的機(jī)構(gòu)；在研究過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)督和檢查，防止發(fā)生違規(guī)現(xiàn)象。臨床研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)制定試驗(yàn)質(zhì)量控制方面的規(guī)章制度和操作流程，包括技術(shù)人員、試驗(yàn)環(huán)境、受試者、試驗(yàn)操作等方面內(nèi)容，保證臨床研究過(guò)程的合規(guī)性[10]。

5 結(jié)語(yǔ)

化學(xué)新藥的研發(fā)成功，必將經(jīng)歷各類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)事件，其中臨床試驗(yàn)研究過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)事件最為常見(jiàn)。若能夠?qū)瘜W(xué)新藥臨床研究過(guò)程進(jìn)行正確的風(fēng)險(xiǎn)管理， 識(shí)別、控制化學(xué)新藥臨床研發(fā)過(guò)程中面臨的風(fēng)險(xiǎn)因素，將大大提高化學(xué)新藥研發(fā)成功率。 化學(xué)新藥臨床試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)因素有很多個(gè)方面，風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生將可能導(dǎo)致項(xiàng)目失敗，化學(xué)新藥的團(tuán)隊(duì)需要重視研究過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)因素，采取必要的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，來(lái)規(guī)避化學(xué)新藥臨床研究過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)因素。