張明杰，孟令勤，張志深，田忠，劉源，楊加鵬

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 第十普通外科，遼寧 沈陽 110004）

胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）是Kausch教授于1909年首次報(bào)道[1]，其后經(jīng)許多學(xué)者的多年臨床實(shí)踐認(rèn)證，PD成為治療胰腺癌、壺腹周圍腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。PD是目前腹部外科中操作最為復(fù)雜的手術(shù)，術(shù)后死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率較高。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，PD術(shù)后圍手術(shù)期死亡率明顯下降[2]，但是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率一直居高不下（30%～50%）[3-4]，常見術(shù)后并發(fā)癥包括胰瘺、術(shù)后出血、術(shù)后胃排空障礙、膽瘺、膽管狹窄等。其中，胰瘺是最常見也是最重要的并發(fā)癥，術(shù)后因胰瘺引起的死亡率高達(dá)2%～20%[2，5]。因此，如何能降低甚至預(yù)防胰瘺的發(fā)生一直是研究熱點(diǎn)。近些年來不斷有研究表明，在胰腸吻合口留置胰管引流可以有效降低胰瘺的發(fā)生率[6-8]。留置引流有內(nèi)引流和外引流兩種方法，但究竟是內(nèi)引流還是外引流臨床價(jià)值更高，目前臨床上爭(zhēng)議比較大，沒有得到廣泛認(rèn)可。

本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法全面檢索國(guó)內(nèi)外關(guān)于胰腸吻合口內(nèi)引流與外引流在胰十二指腸切除術(shù)后療效對(duì)比分析的相關(guān)文獻(xiàn)，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，對(duì)其臨床療效進(jìn)行定量分析，以對(duì)比內(nèi)引流與外引流療效的差異，重點(diǎn)分析對(duì)胰瘺的影響，從而為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)方面的客觀依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：胰腸吻合口內(nèi)引流與外引流在胰十二指腸切除術(shù)后療效對(duì)比分析的臨床試驗(yàn)研究；研究結(jié)果包括胰瘺。

排除標(biāo)準(zhǔn)：未設(shè)置對(duì)照組文獻(xiàn)；已發(fā)表過的病例報(bào)告、重復(fù)研究、綜述、數(shù)據(jù)資料提供不全或太少的文獻(xiàn)，研究結(jié)果未包括胰瘺。

1.2 檢索策略和文獻(xiàn)篩選

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普和萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均從建庫到2019年5月公開發(fā)表的文獻(xiàn)。同時(shí)檢索篩選文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)，確保不遺漏可能納入的文獻(xiàn)。英文檢索詞包括：drainanges，tent，stems，stenting，anastomosis，pancreatic resection，internal，external，PD，PJ，pancreaticogastrostomy Whipple，PF，pancreatic fistula，and pancreatic anastomosis。中文檢索詞包括：引流、胰十二指腸切除術(shù)、胰瘺、吻合、胰腸吻合。所有檢索詞都使用“AND”和“OR”組合，且搜索中包含主題詞與自由詞。搜索由2名研究人員獨(dú)立完成且沒有應(yīng)用語言限制。由2名研究員獨(dú)立閱讀文題和摘要，初步排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，后進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行二次篩選。根據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，然后提取符合要求文獻(xiàn)的相關(guān)資料，并進(jìn)行交叉核對(duì)以確保結(jié)果一致。遇到分歧時(shí)經(jīng)討論解決，必要時(shí)詢問第三名研究者的意見。

1.3 指標(biāo)分析和數(shù)據(jù)提取

首要分析指標(biāo)是胰瘺，次要分析指標(biāo)包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、總并發(fā)癥發(fā)生率、胃排空障礙、膽漏、腹腔感染、切口感染、術(shù)后出血、肺部感染、二次手術(shù)、圍手術(shù)死亡和住院時(shí)間等。由2名研究員獨(dú)立對(duì)納入的文獻(xiàn)提取出以下數(shù)據(jù)：第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、研究類型、國(guó)家、手術(shù)方式、吻合方式、胰瘺采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)、患者的基本特征、術(shù)中結(jié)果和術(shù)后結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件（Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供）進(jìn)行Meta分析，并繪制森林圖。首先對(duì)納入的研究進(jìn)行臨床異質(zhì)性分析，若P＞0.1或I2=0說明同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，若P＜0.1或I2＞0說明存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。二分類變量采用優(yōu)勢(shì)比（OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%CI表示。連續(xù)變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）和標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized、mean difference，SMD）及其95%CI表示，發(fā)表偏倚采用漏斗圖表示[9]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過閱讀文題和摘要，排除綜述、評(píng)論、病例報(bào)導(dǎo)、會(huì)議摘要等不合格文獻(xiàn)后，初步納入文獻(xiàn)11篇，進(jìn)一步閱讀全文，發(fā)現(xiàn)有兩篇文獻(xiàn)為同一作者同一研究在不同時(shí)期發(fā)表的[10-11]，所以予以排除，最終有9篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)[12-20]。其中8篇英文文獻(xiàn)，1篇中文文獻(xiàn)，一共1 686例患者，外引流組754例，內(nèi)引流組932例。按照PRISMA聲明的要求，具體文獻(xiàn)檢索流程繪制成PRISMA流程圖[21]。見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 PRISMA流程圖

納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。納入的9個(gè)研究中，4個(gè)為隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT），5個(gè)為回顧性研究（retrospective study），納入研究的年齡和性別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中除Ohwada等[22]研究未采用國(guó)際胰瘺研究組（International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF）對(duì)胰瘺的定義標(biāo)準(zhǔn)外，其他研究全部采用ISGPF標(biāo)準(zhǔn)。ISGPF將胰瘺分為A、B、C三個(gè)等級(jí)，因?yàn)锳級(jí)胰瘺臨床癥狀不明顯，甚至無需干預(yù)治療，所以有研究甚至不將A級(jí)胰瘺算作胰瘺，只統(tǒng)計(jì)B、C級(jí)胰瘺[20]。

2.3 Meta分析結(jié)果

本研究首要分析指標(biāo)就是胰瘺發(fā)生率，首先分析所有納入研究的胰瘺發(fā)生率結(jié)果。因?yàn)橐券浽\斷標(biāo)準(zhǔn)不同、胰腺質(zhì)地的軟硬不同等都會(huì)對(duì)術(shù)后胰瘺的發(fā)生率造成影響，所以為了盡量去除干擾因素，分別將采用ISGPF診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行亞組分析，同時(shí)將RCT研究和回顧性研究，A、B、C三級(jí)胰瘺，胰腺質(zhì)地軟硬不同分別進(jìn)行亞組分析。

2.3.1 術(shù)后胰瘺的分析結(jié)果：由于納入的9篇研究存在異質(zhì)性（P=0.09，I2=41%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果見圖2?？梢娝屑{入研究術(shù)后胰瘺發(fā)生率（OR0.02，95%CI0.08～0.3），差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.44）。

2.3.2 采用ISGPF標(biāo)準(zhǔn)胰瘺術(shù)后的分析結(jié)果：對(duì)采用ISGPF標(biāo)準(zhǔn)的8篇研究的胰瘺發(fā)生率進(jìn)行亞組分析，分析結(jié)果見圖3。首先對(duì)這8篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析（P=0.07，I2=47%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明這8篇文獻(xiàn)的胰瘺發(fā)生率（OR0.86，95%CI0.61～1.23）差異同樣沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.41）。

2.3.3 A、B、C三級(jí)胰瘺亞組分析結(jié)果：將A、B、C三級(jí)胰瘺各自進(jìn)行亞組分析，同時(shí)因?yàn)锽、C級(jí)胰瘺才有臨床表現(xiàn)，對(duì)B級(jí)和C級(jí)胰瘺匯總分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果見圖4。結(jié)果表明無論是A級(jí)（P=0.85），B級(jí)（P=0.26），C級(jí)（P=0.07）胰瘺，還是B級(jí)和C級(jí)胰瘺匯總分析（P=0.75），內(nèi)引流組與外引流組都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表1 所有納入研究的基本特征

圖2 術(shù)后胰瘺的Meta分析結(jié)果

圖3 采用ISGPF標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后胰瘺的Meta分析結(jié)果

2.3.4 RCT研究和回顧性研究術(shù)后胰瘺的亞組分析結(jié)果：納入的9篇研究有4篇RCT研究，5篇回顧性研究，分別對(duì)其進(jìn)行亞組分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果見圖5?？梢姛o論是RCT研究（P=0.44），還是回顧性研究（P=0.74），內(nèi)引流組與外引流組術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.5 胰腺質(zhì)地的亞組分析結(jié)果：因?yàn)橐认儋|(zhì)地的軟硬不同會(huì)影響術(shù)后胰瘺的發(fā)生率，所以對(duì)胰腺質(zhì)軟和質(zhì)硬的胰瘺發(fā)生率分別進(jìn)行亞組分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果見圖6?？梢姛o論是胰腺質(zhì)軟（P=0.13），還是胰腺質(zhì)硬（P=0.85）術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.6 次要指標(biāo)的分析結(jié)果：所有次要分析指標(biāo)的分析結(jié)果匯總后見表2。可見，所有次要分析指標(biāo)都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

胰瘺是PD術(shù)后最常見也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，因?yàn)橐券浥cPD術(shù)后的其他并發(fā)癥都有著直接或者間接的關(guān)系，比如腹腔出血、腹腔感染等。目前，公認(rèn)的胰瘺的發(fā)生機(jī)制主要是胰腸吻合口嚴(yán)密性差、胰酶被激活后消化、腐蝕吻合口以及胰腸吻合口附近局部腸襻壓力增加。

為了改善胰腸吻合口的嚴(yán)密性，多年來外科醫(yī)生對(duì)胰腸吻合方式做了很多改進(jìn)，但是有研究表明其與PD術(shù)后胰瘺的發(fā)生率并無明顯相關(guān)性[23]。而為了降低胰腸吻合口附近局部腸攆壓力，減輕胰酶消化、腐蝕吻合口，胰腸吻合口引流被應(yīng)用到了手術(shù)當(dāng)中。目前已有研究證實(shí)，PD術(shù)中應(yīng)用胰管引流可以降低術(shù)后胰瘺發(fā)生率，尤其在胰瘺高危人群中作用更加明顯[9]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者目前就胰管內(nèi)引流還是外引流臨床價(jià)值更高進(jìn)行了嘗試性的研究，但研究結(jié)果差異很大，尚未達(dá)成共識(shí)。有研究認(rèn)為外引流對(duì)比內(nèi)引流降低胰瘺發(fā)生率效果更明顯[14]。因?yàn)槠湔J(rèn)為外引流可以術(shù)后早期就將胰液完全引流出體外，從而避免了其在腸道內(nèi)被過早激活，減少了與吻合口接觸的機(jī)會(huì)，同時(shí)有效減輕了腸腔內(nèi)壓力，較好地保持了吻合口的完整性與嚴(yán)密性。但是外引流將胰液完全引出體外，破壞了胰腺的內(nèi)分泌功能，同時(shí)外引流增加了相關(guān)的護(hù)理難度，也可能會(huì)增加腹腔感染的機(jī)率，部分患者對(duì)腹壁上留置的引流管道存在異物感。針對(duì)外引流這些缺點(diǎn)，有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)引流更好一些，已經(jīng)有研究結(jié)果表明，內(nèi)引流對(duì)比外引流毫不遜色，并不會(huì)增加術(shù)后胰瘺的發(fā)生率[13，15]。而內(nèi)引流并不破壞胰腺的內(nèi)分泌功能，也減少了一根腹腔引流管，相對(duì)外引流來說更安全一些。

圖4 A、B、C三級(jí)胰瘺的Meta分析結(jié)果

為了進(jìn)一步明確兩種引流方式究竟哪一種更占優(yōu)勢(shì)，我們系統(tǒng)分析了兩種引流方式對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的影響。結(jié)果表明兩種引流方式術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后其他并發(fā)癥的發(fā)生率同樣沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)因?yàn)橐券浀脑\斷標(biāo)準(zhǔn)不同、胰腺質(zhì)地的軟硬不同等都會(huì)對(duì)術(shù)后胰瘺的發(fā)生率造成影響，所以為了盡量去除干擾因素，我們進(jìn)行了各種亞組分析，結(jié)果依然表明兩種引流方式術(shù)后胰瘺發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。也就是說，兩種引流方式術(shù)后效果基本是一致的。那么術(shù)中究竟應(yīng)該采取哪種引流方式呢？個(gè)人認(rèn)為這不可一概而論，術(shù)者應(yīng)根據(jù)患者具體情況以及個(gè)人經(jīng)驗(yàn)習(xí)慣綜合考慮、靈活把握，選取自己比較熟練而且對(duì)患者比較安全的方式。一般認(rèn)為，如果胰管直徑較細(xì)、胰腺質(zhì)地柔軟時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選用胰管外引流；而如果胰管擴(kuò)張明顯、胰腺質(zhì)地硬的非胰瘺高危患者，內(nèi)引流方式也許是更佳的選擇，既可以有效降低術(shù)后胰瘺發(fā)生率，又可避免攜帶外引流管給患者生活造成的不便[14]。

圖5 內(nèi)引流組與外引流組術(shù)后胰瘺發(fā)生率比較的森林圖

圖6 胰腺質(zhì)地對(duì)內(nèi)引流組與外引流組術(shù)后胰瘺發(fā)生率影響的森林圖

表2 次要指標(biāo)的分析結(jié)果

圖7 所有納入研究的漏斗圖

本次Meta分析存在一定的局限性，所有納入研究的漏斗圖見圖7，可能影響分析結(jié)果的因素有：（1）限于病種和術(shù)式等的特殊性，相關(guān)研究發(fā)表的文章較少，所以本次Meta分析納入文獻(xiàn)不多。（2）對(duì)患者的選取上不同的術(shù)者可能根據(jù)個(gè)人不同的手術(shù)習(xí)慣選取，所以患者的選取上也可能存在一定的偏倚。（3）胰瘺及其他主要并發(fā)癥缺乏明確、統(tǒng)一的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4 結(jié)論

胰腸吻合口內(nèi)引流與外引流兩種引流方式對(duì)PD術(shù)后并發(fā)癥的影響并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具體使用哪種引流方式，術(shù)者應(yīng)根據(jù)術(shù)中情況綜合考慮，選取自己比較熟練而且對(duì)患者比較安全的方式用詞需修改。但是這一結(jié)論尚需要更多前瞻性、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去驗(yàn)證，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)方面的客觀依據(jù)。