姚楊， 賈英杰， 鄧仁芬， 左金輝， 謝紅霞， 廖冬穎， 孔凡銘

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300193

我國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家，每年胃癌的新發(fā)病例約占全球胃癌發(fā)病的47%[1]。目前，在胃癌早期階段行根治性手術(shù)有治愈的可能。但由于缺乏典型早期癥狀，超過(guò)50%的患者確診時(shí)已為晚期階段(局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌）。而即使進(jìn)行了根治性切除術(shù)，仍有40%～60%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。對(duì)于不適合手術(shù)的晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性患者，目前根據(jù)指南標(biāo)準(zhǔn)，通常采用以化療為主的全身治療方案[2]。骨髓抑制是化療最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)，嚴(yán)重的骨髓抑制會(huì)導(dǎo)致化療周期延長(zhǎng)、劑量調(diào)整，影響治療效果。據(jù)報(bào)道，在一線標(biāo)準(zhǔn)方案治療晚期胃癌的大型臨床試驗(yàn)中，約有57%的患者發(fā)生不同程度的粒細(xì)胞減少癥，其中30%為中度以上的骨髓抑制[3]。中醫(yī)認(rèn)為胃癌的發(fā)生發(fā)展是因正氣虛弱，外邪入侵，痰、氣、瘀、毒等相互搏結(jié)，積漸而成，故胃癌患者多有脾胃氣機(jī)阻滯，氣化不利，運(yùn)化無(wú)權(quán)。胃癌化療后骨髓抑制的發(fā)生與脾腎兩臟密切相關(guān)，治療以調(diào)理脾腎為主。中醫(yī)藥在防治胃癌化療導(dǎo)致的骨髓抑制時(shí)，可通過(guò)化療前期個(gè)體化、預(yù)防性用藥，在一定程度上減少骨髓抑制的發(fā)生率；也可在化療期間聯(lián)合化療，通過(guò)整體調(diào)節(jié)減輕化療的毒副反應(yīng)，幫助患者平穩(wěn)度過(guò)化療期，從而改善預(yù)后；或在患者經(jīng)歷化療攻伐后，扶助正氣，改善癥狀，提高生活質(zhì)量，為臨床治療帶來(lái)了更多選擇。

1 病因病機(jī)

根據(jù)患者乏力、食欲減退、精神萎靡、低熱等臨床表現(xiàn)，中醫(yī)一般將其歸為“氣虛證”、“血虛證”、“虛勞證”、“內(nèi)傷發(fā)熱”、“藥毒虛損”等范疇[4，5]。《素問(wèn)·刺法論(遺篇）》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，《素問(wèn)·評(píng)熱病論篇》云：“邪之所湊，其氣必虛”。機(jī)體正氣虧虛不能抵抗邪毒是化療后骨髓抑制的發(fā)病內(nèi)因，化療藥毒入侵機(jī)體為其發(fā)病的外因[4]。胃癌化療后骨髓抑制的毒副反應(yīng)與脾腎兩臟密切相關(guān)，一方面胃癌患者，本就因脾胃虧虛，后天之本失養(yǎng)，運(yùn)化失常，較常人更甚而易感邪毒?；熕幬锞哂休^大的毒性，進(jìn)入機(jī)體后導(dǎo)致毒邪內(nèi)蘊(yùn)，傷及臟腑經(jīng)絡(luò)，嚴(yán)重影響脾胃運(yùn)化功能，導(dǎo)致化源不足、氣血虧損，脾胃一傷，則五臟皆無(wú)生氣。另一方面，《素問(wèn)·宣明五氣》曰：“腎主骨，在體為骨，主骨生髓”，化療藥物毒性深入骨髓，骨髓乃腎精所化生，日久則腎精虧虛[6，7]。此外，血瘀亦是病機(jī)之一，《景岳全書(shū)》云：“或以血?dú)饨Y(jié)聚，不可解散，其毒如蠱。”胃癌患者癌毒盤(pán)踞，阻滯氣機(jī)，可導(dǎo)致血行不暢?！毒霸廊珪?shū)》云：“凡人之氣血猶源泉也，盛則流暢，少則壅滯，故氣血不虛則不滯，虛則無(wú)有不滯者”。化療作為外來(lái)毒邪，加重毒聚之勢(shì)，阻滯氣血，藥毒、癌毒損傷正氣，氣虛無(wú)力推動(dòng)血行，血瘀之象更甚。

2 分期辨治

中藥對(duì)胃癌化療后骨髓抑制的干預(yù)根據(jù)治療進(jìn)展可分為三個(gè)階段，每個(gè)階段依據(jù)病機(jī)特點(diǎn)，介入的側(cè)重點(diǎn)不同。胃癌本身是以虛為主的虛實(shí)夾雜之證，證候雖復(fù)雜多變，脾虛是貫穿始終的病機(jī)關(guān)鍵，健脾扶正是治療胃癌化療相關(guān)副反應(yīng)的基本原則。

2.1 化療前期——未病先防

《素問(wèn)·四氣調(diào)神大論》云：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也?！被熐耙灶A(yù)防為主，此時(shí)患者未受藥毒攻伐，病機(jī)特點(diǎn)以脾胃虧損為主，并伴有痰凝、瘀血等病理產(chǎn)物，故多認(rèn)為此階段健脾當(dāng)以調(diào)和為用，通過(guò)祛除各種有礙脾胃運(yùn)化的病理因素，糾正脾胃功能之偏頗，使氣機(jī)升降正常，脾胃健運(yùn)得復(fù)，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力。由于腎精的充足會(huì)影響到骨髓的造血功能，對(duì)于前期化療發(fā)生過(guò)嚴(yán)重骨髓抑制的患者，也有醫(yī)家在化療前予以補(bǔ)腎。

解雯珊等[9]主張?jiān)诨熐罢{(diào)和肝脾，并使用增強(qiáng)免疫力的中藥達(dá)到提前預(yù)防白細(xì)胞減少的目的。故結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究，多在辨證同時(shí)加入玉屏風(fēng)散、桂枝湯等具有提高免疫功能的方劑。其認(rèn)為腫瘤患者多伴有郁證，部分患者由于對(duì)化療產(chǎn)生恐懼心理，可見(jiàn)情志抑郁、噯氣、納差、心煩等癥，臨床常于健脾同時(shí)酌加郁金、佛手等舒肝解郁的藥物。

賈英杰[10]根據(jù)李東垣“治脾胃所以安五臟”的理論，主張化療前在辨證論治的基礎(chǔ)上調(diào)理脾胃。胃癌病屬脾氣虛弱者較多，除面色無(wú)華、食少納差等虛象之外，還有因脾胃運(yùn)化失常所致的痞滿脹痛、噯氣吞酸等“實(shí)”象，不宜純用補(bǔ)益脾氣之品。故常于健脾益氣之中加入焦三仙、枳殼等消食導(dǎo)滯、疏通氣機(jī)，補(bǔ)中有通。

久病及腎，對(duì)既往發(fā)生過(guò)骨髓抑制或者長(zhǎng)期多次化療而癥見(jiàn)畏寒肢冷、乏力、下利清谷、四肢酸軟等脾腎陽(yáng)虛證的患者，為防止腎氣、腎陽(yáng)虛衰進(jìn)一步損及腎精，張盛奇在化療前用補(bǔ)腎健脾之法，達(dá)到未病先防，養(yǎng)正御邪的目的，常用右歸飲和八珍湯、四君子湯化裁。若化療前表現(xiàn)為脘腹痞滿、脹悶明顯的邪實(shí)雍盛癥狀者，則按其病機(jī)特點(diǎn)，或予解毒，或予活血，隨證治之，不拘泥于補(bǔ)腎健脾之法[11]。

2.2 化療期間——減毒增效

《吳醫(yī)匯講》云：“脾胃?jìng)麆t出納之機(jī)失其常度，而后天之生氣已息，鮮不夭札生民者已?！被熎陂g，患者在正氣不足的基礎(chǔ)上，又受到化療邪毒的侵犯，致使脾胃更損，氣血陰陽(yáng)不足，運(yùn)納失常，發(fā)為骨髓抑制，治療時(shí)首重補(bǔ)益氣血，而以補(bǔ)氣為先，以資化源，使氣旺血生。《醫(yī)宗必讀·虛勞》：“夫人之虛，不屬于氣，即屬于血，五臟六腑，莫能外焉。而獨(dú)舉脾腎者，水為萬(wàn)物之源，土為萬(wàn)物之母，二臟安和，一身皆治，百疾不生。”指出虛勞之成因在于脾腎兩臟之虛，骨髓抑制病在骨髓，腎主骨生髓，化療之藥毒最終傷及骨髓而影響先天之本，故健脾的同時(shí)予以補(bǔ)腎之法，正如葉天士所言“務(wù)在先安未受邪之地，恐其陷入易易耳”。

國(guó)醫(yī)大師徐景藩辨治胃癌化療患者時(shí)提出，化療時(shí)患者的脾胃運(yùn)化功能受損嚴(yán)重，對(duì)于出現(xiàn)惡心嘔吐、納差乏力腹脹等癥的患者辨證施治時(shí)當(dāng)顧護(hù)脾胃，選方用藥可予健脾益氣為主，方用四君子湯、補(bǔ)中益氣湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯等。胃癌患者脾胃功能失調(diào)，氣血陰陽(yáng)紊亂，還易釀生痰濁瘀血等病理產(chǎn)物，徐老在健脾之中輔以祛邪解毒之藥，用佩蘭、石菖蒲去濕化痰；冬瓜子、薏苡仁祛毒降濁開(kāi)胃；山慈菇、白花蛇舌草解毒抗癌[12]。

《素問(wèn)·生氣通天論》云：“骨髓堅(jiān)固，氣血皆從?！蹦I精充足，則骨骼健壯，骨髓充滿，精血化生有源。中醫(yī)有“生血根本在于腎”之說(shuō)，王昌俊認(rèn)為本病病位在骨髓，而腎主骨、生髓，故在健脾養(yǎng)胃的同時(shí)，常選補(bǔ)骨脂、黃精、女貞子、枸杞子、鹿角膠等補(bǔ)腎填精，使精旺血生[13]。

2.3 化療后期——防其傳變

胃癌患者化療后氣血兩虛更甚，精血同源，重者表現(xiàn)為腎精虧虛。此時(shí)腫瘤得到暫時(shí)的控制，而脾胃既損，加之藥毒深入骨髓，故當(dāng)健脾強(qiáng)腎，填精益髓。為鞏固抗腫瘤的療效，此階段還需考慮后期腫瘤復(fù)發(fā)的問(wèn)題。胃癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與血瘀密切相關(guān)，化療加重了血瘀的病理過(guò)程，呈現(xiàn)出虛實(shí)夾雜的病機(jī)特征?！兜は姆āち簟费裕骸皻庋獩_和，萬(wàn)病不生；一有怫郁，諸病生焉?！痹诜稣a(bǔ)虛的基礎(chǔ)上還要重視祛瘀生新，防止宿疾復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

邱保國(guó)認(rèn)為化療后邪毒損傷肝腎，致骨髓傷敗，氣虛血虧，治當(dāng)健脾益腎、填精益髓。常用十全大補(bǔ)湯、左歸丸、右歸丸、河車(chē)大造丸加減。對(duì)于肝腎損傷嚴(yán)重，加用血肉有情之品充養(yǎng)，常用鹿角膠、阿膠、龜甲膠、鱉甲、紫河車(chē)等以填精補(bǔ)髓，助生氣血，同時(shí)配伍砂仁、陳皮等理氣和胃，使補(bǔ)而不滯。在辨證論治的基礎(chǔ)上，胃癌患者加用抑癌、抗癌類(lèi)中藥白花蛇舌草、白英、藤梨根以祛除邪毒[14]。

舒鵬強(qiáng)調(diào)在胃癌化療后首重健脾以固后天之本，常選六君子湯為基礎(chǔ)方隨證化裁，對(duì)于化療后呈腎陰虛者，用左歸丸加減，酌加炙烏梅、白芍、木瓜等養(yǎng)陰藥取酸甘化陰之意；腎陽(yáng)虛者以右歸丸為基礎(chǔ)，提倡脾腎雙補(bǔ)，加用炮姜、附片等藥溫振脾陽(yáng)。再于常方中加用理血之品有助于新血形成，根據(jù)患者瘀血程度，輕者理氣和血，用當(dāng)歸、川芎等；中者行氣活血，用三棱、莪術(shù)等；重者破氣行血，用水蛭、全蝎等[7]。

3 經(jīng)驗(yàn)方與中成藥

經(jīng)驗(yàn)方與中成藥突出了中醫(yī)簡(jiǎn)便驗(yàn)廉的優(yōu)勢(shì)，臨床運(yùn)用較為普遍。在胃癌化療導(dǎo)致骨髓抑制的臨床研究中有相當(dāng)一部分探索了經(jīng)驗(yàn)方與中成藥，其組方多在健脾補(bǔ)腎、補(bǔ)益氣血，扶正抗癌的基礎(chǔ)上，加上化瘀解毒之品。

3.1 聯(lián)合化療

孫利國(guó)等[15]以裴正學(xué)自擬的蘭州方(北沙參、太子參、潞黨參、人參須、熟地黃、生山藥、山萸肉、茯苓、牡丹皮、澤瀉、桂枝、白芍、甘草、生姜、大棗、浮小麥、麥冬、五味子等）聯(lián)合常規(guī)化療方案治療胃癌患者，與對(duì)照組采用僅采用化療方案比較，結(jié)果顯示蘭州方結(jié)合化療治療胃癌患者能夠顯著減輕骨髓抑制，提高生活質(zhì)量。樊江麗等[16]將60例中晚期脾虛瘀毒型胃癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各30例，兩組均予標(biāo)準(zhǔn)化療方案，治療組化療同時(shí)給予胃復(fù)方(制首烏、女貞子、枸杞子、山茱萸、太子參、茯苓、白術(shù)、炒薏苡仁、炒谷芽、炒麥芽、陳皮、連翹、甘草），結(jié)果顯示治療組骨髓抑制及消化道反應(yīng)較對(duì)照組輕，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01）。

李兆艷[17]將112例胃癌患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組用中成藥生血寶合劑加地榆升白片聯(lián)合XELOX(卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑）的方案治療，對(duì)照組僅用化療方案。治療后，觀察組Ⅱ度及以上白細(xì)胞減少、血小板減少的總發(fā)生率低于對(duì)照組(P＜0.01），觀察組血紅蛋白減少總發(fā)生率71.43%，低于對(duì)照組的87.50%(P＜0.05）。高遠(yuǎn)等[18]觀察芪膠升白膠囊對(duì)晚期胃癌化療患者骨髓抑制和免疫功能的影響，將52例晚期胃癌患者分為治療組27例(化療同期服用芪膠升白膠囊）和對(duì)照組25例(單純化療），結(jié)果顯示治療組生活質(zhì)量提高率37.0%，對(duì)照組為24.0%，治療組T淋巴細(xì)胞免疫活性高于對(duì)照組，骨髓抑制的不良反應(yīng)低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2 化療后治療

劉雄偉等[19]將進(jìn)行卡培他濱或XELOX方案化療后發(fā)生骨髓抑制的120例晚期胃癌患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)照組重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療，觀察組在此基礎(chǔ)上使用益髓方(龜板、黃芪、黨參、白術(shù)、黃精、菟絲子、雞血藤、枸杞子、紫珠草、仙鶴草、花生衣、大棗）治療，結(jié)果顯示治療后觀察組各項(xiàng)血液學(xué)指標(biāo)顯著高于對(duì)照組(P＜0.05）；觀察組的血小板療效有效率為86.67%，顯著高于對(duì)照組68.33%(P＜0.05）。

4 討論

我國(guó)有接近半數(shù)的胃癌患者在接受化療前就有不同程度的貧血，近1/5的胃癌患者因?yàn)楣撬枰种贫舆t化療[20]。集落刺激因子是目前臨床常用的防治骨髓抑制的藥物，但也容易發(fā)生不良反應(yīng)，如藥物性皮疹、皮炎、惡心、嘔吐等[21]。由于它較為昂貴的治療費(fèi)用，美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO）指南推薦盡可能使用等效的替代藥物，非必要時(shí)盡量不用[22]。中醫(yī)治療惡性腫瘤強(qiáng)調(diào)“扶正”，通過(guò)提高患者的免疫功能在一定程度上實(shí)現(xiàn)控制腫瘤生長(zhǎng)并改善癥狀、提高生活質(zhì)量[23]，其整體調(diào)節(jié)作用可以維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡，對(duì)于防治惡性腫瘤化療后骨髓抑制有一定優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了26項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了健脾補(bǔ)腎法聯(lián)合化療治療胃癌的療效。結(jié)果表明與單獨(dú)化療相比，健脾補(bǔ)腎法聯(lián)合化療可有效降低胃癌治療期間白細(xì)胞下降率、血小板減少率和血紅蛋白下降的速度[24]。證實(shí)了在化療期間運(yùn)用中藥對(duì)骨髓抑制有明確的治療作用，可有效防治胃癌化療導(dǎo)致的骨髓抑制。

綜上所述，胃癌化療后骨髓抑制的中醫(yī)病因病機(jī)為正虛邪侵，正虛不能抵抗邪毒是其內(nèi)因，化療藥毒入侵機(jī)體是其外因，因虛致瘀，癌毒、藥毒都可加重血瘀之勢(shì)，瘀血貫穿于病程始終。故治療上都以調(diào)整脾腎功能為主，扶正祛邪法貫穿全程。根據(jù)圍化療期的不同階段，多數(shù)醫(yī)家在化療前期以調(diào)和為主，重在疏通氣機(jī)，增強(qiáng)抗病能力；化療期間則重視補(bǔ)氣生血以防治骨髓抑制等相關(guān)毒副反應(yīng)，后期以健脾補(bǔ)腎為主，并活用解毒抗癌、活血化瘀等法，重在延緩胃癌復(fù)發(fā)。中醫(yī)藥多手段、多途徑防治本病可提高化療完成率，改善患者生活質(zhì)量，其療效在臨床實(shí)踐中被廣泛證實(shí)。