紀(jì)麗芝， 張琦璐， 陳薇伊， 林森， 梁嘉琦， 蔣梅

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東 廣州 510405

《傷寒雜病論》對(duì)中醫(yī)腫瘤學(xué)科思想體系的奠定與發(fā)展具有深遠(yuǎn)影響，其以方證統(tǒng)病，記載了大量治療癌癥本病的方藥，如以茵陳蒿湯、大黃?蟲丸、大黃牡丹湯的大黃類方治療肝癌、胰腺癌、腸癌；以大半夏湯、半夏厚樸湯、旋覆代赭湯的半夏類方治療食管癌、胃癌等[1]。后世醫(yī)家，尤其是現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué)者在醫(yī)療實(shí)踐中以《傷寒雜病論》理論為指導(dǎo)，應(yīng)用經(jīng)方加減治療癌癥形成了一定的施治規(guī)范。古代并無癌癥專有病名，關(guān)于腫瘤疾病的記載大量散見于“積聚”、“黃疸”、“癥瘕”、“乳巖”、“癰疽”等病，深入挖掘經(jīng)方治療此類疾病對(duì)于開發(fā)經(jīng)典名方、開拓腫瘤的治療思路具有一定的臨床價(jià)值。

對(duì)于癌瘤發(fā)生的病因，隋·巢元方《諸病源候論》云：“癥者，由寒溫失節(jié)，致臟腑之氣虛弱，而食飲不消，聚結(jié)在內(nèi)，染漸生長(zhǎng)。塊瘕盤牢不移動(dòng)者?！笨梢娫谀[瘤疾病的發(fā)展過程中，毒邪結(jié)實(shí)是關(guān)鍵的病理機(jī)制。枳實(shí)類方是經(jīng)方中攻除結(jié)實(shí)膿毒的代表性方劑，由于特有的解毒消積、理氣寬中功效亦吸引了腫瘤臨床治療及抗腫瘤藥理研究領(lǐng)域?qū)W者的目光。筆者從分析《傷寒雜病論》中記載的枳實(shí)用法用量出發(fā)，闡述枳實(shí)及其類方在癌瘤治療中的作用特點(diǎn)，為探索經(jīng)典方藥治療腫瘤提供思路和借鑒。

1 中藥枳實(shí)的發(fā)展源流

中藥枳實(shí)取自蕓香科小喬木植物，是酸橙及其栽培變種或甜橙的幼果，性味苦，辛酸，微寒，歸足太陰脾經(jīng)、足陽(yáng)明胃經(jīng)，擅于破氣消積，化痰除痞[2]。枳殼亦取自蕓香科植物，乃酸橙及其栽培變種黃皮酸橙、朱欒、代代花、塘橙的幼果，其味苦辛酸，藥性微寒，歸脾胃之經(jīng)，以消脹行氣、理氣寬中見長(zhǎng)[3]。此外也有學(xué)者認(rèn)為二者來源相同，只是前者用幼果，后者取近成熟果皮。

1.1 枳實(shí)的功用特點(diǎn)

宋代以前，枳殼和枳實(shí)并無明確區(qū)分，均以“枳實(shí)”之名應(yīng)用于臨床，直到宋代的《本草圖經(jīng)》才從圖文形態(tài)對(duì)兩藥進(jìn)行劃分[4]，而單舉枳殼應(yīng)用于臨床則是從唐代甄權(quán)的《藥性論》開始。所以于東漢年間成書的《傷寒雜病論》(此書由后人整理為《傷寒論》和《金匱要略》兩部書）中所載的枳實(shí)實(shí)際上應(yīng)包含現(xiàn)代意義上的枳實(shí)和枳殼兩種。藥理研究發(fā)現(xiàn)，枳實(shí)的主要化學(xué)成分有黃酮類，如柚皮素，揮發(fā)油類。枳殼的主要成分則包括黃酮類、香豆素類和其他成分。在組分含量上，新橙皮苷、蘆丁、柚皮苷、野漆樹苷和橙皮苷等在枳實(shí)中的總含量比枳殼更高，柚皮苷、新橙皮苷在枳實(shí)中的含量也高于枳殼樣品2倍以上。由于化學(xué)成分的差異，二者通過作用于不同的信號(hào)通路起到抑制炎癥的作用，如在脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中，枳實(shí)通過下調(diào)p38表達(dá)，而枳殼則通過上調(diào)PPARγ來進(jìn)行炎癥調(diào)節(jié)[5]。臨床上枳殼通常被認(rèn)為與枳實(shí)具有相似功效而作用偏于緩和。

歷代本草專著多有關(guān)于枳實(shí)的功用論述。在《神農(nóng)本草經(jīng)》中，枳實(shí)被列為中品之藥，其文曰：“味苦，寒。主治大風(fēng)在皮膚中，如麻豆苦癢，除寒熱，熱結(jié)，止痢，長(zhǎng)肌肉，利五臟?！贝酥小盁峤Y(jié)”一句點(diǎn)明了枳實(shí)善去結(jié)實(shí)之毒，開啟后世用枳實(shí)治“結(jié)”之門。隨后《名醫(yī)別錄》進(jìn)一步闡釋本經(jīng)文意，論曰：“(枳實(shí)）除胸脅中痰癖，逐停水，破結(jié)實(shí)，消脹滿，心下急痞痛，逆氣，脅風(fēng)痛，安胃氣，止溏泄，明目?！睂?duì)本經(jīng)言及的“熱結(jié)”內(nèi)容展開，詳述了枳實(shí)的作用部位包括胸脅、心下、胃，以及枳實(shí)攻逐的實(shí)邪有痰癖、停水、逆氣等。成書于五代的本草名著《日華子本草》中亦有關(guān)于枳殼功用的論述：“健脾開胃，調(diào)五臟，下氣，止嘔逆，消痰，治反胃，霍亂，泄痢，消食，破癥結(jié)、痃癖，五膈氣，除風(fēng)明目及肺氣水腫，利大小腸，皮膚癢?！苯鸫t(yī)張?jiān)刭濊讓?shí)有“消食、散敗血、破堅(jiān)積，去胃中濕熱”之良能。以上對(duì)枳實(shí)功用的闡釋皆不離乎結(jié)實(shí)之毒。日本醫(yī)家吉益東洞集畢生經(jīng)驗(yàn)所著的《藥徵》中論及枳實(shí)功效，僅以一言概之曰：“主治結(jié)實(shí)之毒，旁治胸滿胸痹，腹?jié)M腹痛?！盵6]此語(yǔ)論述最精，而湯本求真在其著作中又補(bǔ)充到：“主治結(jié)實(shí)之毒者，謂治心下、肋骨弓下(此部結(jié)實(shí)，雖類似于柴胡之胸脅苦滿，但較彼為強(qiáng)度）及腹直肌之結(jié)實(shí)……其治胸滿腹?jié)M有似厚樸……而治食毒或食兼水毒則同矣。”[7]以上諸說皆印證了枳實(shí)在經(jīng)方中的用意。

1.2 枳實(shí)的古今用量

有學(xué)者考證，漢代1兩約等于現(xiàn)代15克[8]，經(jīng)方中枳實(shí)一枚的重量大致相當(dāng)于現(xiàn)代計(jì)量的15克，以此計(jì)算，經(jīng)方中湯劑里的枳實(shí)用量波動(dòng)在30克～105克之間。何麗清[9]經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，仲景治療外感熱病的用藥劑量總體比治療內(nèi)傷疾病的用藥輕，這或與外感疾病的病位偏淺，用藥輕靈更利于邪氣外散，防止邪氣內(nèi)陷相關(guān)，而在枳實(shí)的用量上，《傷寒論》也比《金匱要略》的用量偏多，枳實(shí)的用藥劑量大致與中焦胃腸的積滯程度成正比?，F(xiàn)代用法中，枳實(shí)(枳殼）的用量一般偏于輕小，《中國(guó)藥典》的規(guī)定用量為：3～9 g，但也有少部分醫(yī)家的使用劑量接近經(jīng)方原始用量，如盧尚嶺以枳實(shí)為行氣導(dǎo)滯佳品，用之化痰降逆，每劑常用至30～40 g，若僅以疏達(dá)中焦氣機(jī)，則用20～30 g，若見胸脅脹滿、氣逆不降、百藥不效時(shí)則重用至60 g，常獲佳效[10]。

2 經(jīng)方論枳實(shí)及其類方功用

《傷寒雜病論》中用藥共計(jì)一百九十一味，枳實(shí)占其一，在全書兩百余方中使用枳實(shí)者共計(jì)一十有八。其中以枳實(shí)為君、臣藥或以藥對(duì)出現(xiàn)的代表方劑為排膿散、枳實(shí)芍藥散、枳術(shù)湯等；枳實(shí)為佐藥者方劑眾多，如四逆散、外臺(tái)茯苓飲、承氣湯輩、厚樸三物湯等。從諸方治證中可歸納出，枳實(shí)及其類方主治膿毒、瘀血、水飲、停痰、燥屎諸結(jié)實(shí)之毒。

2.1 排膿散治膿毒之結(jié)實(shí)

在《傷寒雜病論》諸方中，除丸劑麻子仁丸，數(shù)排膿散一方用枳實(shí)最多，然該方未列主治證，據(jù)方名推測(cè)當(dāng)有排膿之功。此方由枳實(shí)一十六枚、桔梗二分、芍藥六分并雞子黃一枚組成，取芍藥滋養(yǎng)陰分調(diào)和營(yíng)血，兼以利水排濕邪，雞子黃亦為滋補(bǔ)之用。方中君藥為枳實(shí)，予重用以去膿毒之結(jié)實(shí)，兼以消氣滯去瘀濁。臣藥桔梗性平，味苦、辛，用其祛痰排膿之效，以增強(qiáng)君藥之力。從藥物組成分析，排膿散是枳實(shí)芍藥散加味而成，枳實(shí)芍藥散的主治證雖為產(chǎn)后腹痛，但方后附有“并主癰膿”句，可見雖無桔梗，枳實(shí)仍可去膿毒之結(jié)實(shí)。

2.2 枳實(shí)芍藥散解瘀血之結(jié)實(shí)

膿毒多為瘡瘍所生，枳實(shí)治膿毒即可治瘡瘍，《洞天奧旨》中指出：“瘡瘍之生，原因營(yíng)氣之逆也”，又曰：“瘡瘍因氣血之凝滯而生”，可見治療瘡瘍癰膿的枳實(shí)芍藥散和排膿散，治證的主病機(jī)都有氣血凝滯，因此兩方的主要治法不離乎活血行氣。有學(xué)者考證經(jīng)方中使用的芍藥應(yīng)為白芍，白芍以養(yǎng)血為主，則兩方通活氣血之功仍多倚于枳實(shí)[11]。炮制方面，枳實(shí)芍藥散中枳實(shí)的制法為：燒黑，勿令太過，即以火燒之令黑變，色黑則偏入血分，可見此處取枳實(shí)入血分之意。此外枳實(shí)芍藥散亦治產(chǎn)后腹痛，產(chǎn)后多瘀多虛，病多不離血分，亦是藥用入血分之征。正如《本經(jīng)逢源》所言：“枳實(shí)入肝、脾血分，消……瘀血，有沖墻倒壁之喻?！本C上推斷，枳實(shí)可入血分，通過炮制更能發(fā)揮散瘀血結(jié)實(shí)的功用。

2.3 四逆散行氣滯之結(jié)實(shí)

《傷寒論》中仲景為少陰陽(yáng)郁之證所立的四逆散，乃以炙甘草、枳實(shí)、柴胡加芍藥組成，第三百一十八條原文曰：“少陰病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之?！彪m名曰“四逆”，實(shí)病在胸腹之部，少陰心腎陽(yáng)氣郁閉，肝氣不能行其疏泄之功，故見四肢逆冷。方中除了養(yǎng)血補(bǔ)肝體的芍藥以及和中緩急的甘草之外，主要是柴胡和枳實(shí)在起消散氣滯、疏利氣機(jī)的作用。而《金匱要略》中治療胸痹心痛病的三個(gè)經(jīng)典方，桂枝生姜枳實(shí)湯、橘枳姜湯、枳實(shí)薤白桂枝湯中分別使用枳實(shí)5枚、4枚和3兩，其治證條文中也相應(yīng)提到了“心中痞”、“胸中氣塞”、“留氣結(jié)在胸”等氣機(jī)郁結(jié)的情況，可見枳實(shí)去氣滯結(jié)實(shí)之功。

2.4 枳術(shù)湯、外臺(tái)茯苓飲消痰水停飲之結(jié)實(shí)

枳術(shù)湯本為氣分脾虛氣滯而立，其條文如下：“心下堅(jiān)，大如盤，邊如旋盤，水飲所作，枳術(shù)湯主之”?！八嬎鳌笔谴俗C核心病機(jī)之一，該方以七枚枳實(shí)加二兩白術(shù)組成，白術(shù)溫脾陽(yáng)、燥脾濕以助己土運(yùn)化之功，枳實(shí)苦泄辛行，是去水飲結(jié)實(shí)的主藥?！督饏T要略》外散方外臺(tái)茯苓飲中亦用枳實(shí)，條文曰：“治心胸中有停痰宿水，自吐出水后，心胸間虛，氣滿，不能食，消痰氣，令能食?！狈接绍咝g(shù)參各三兩，枳實(shí)二兩，橘皮二兩半及生姜四兩組成。“停痰宿水”是該病主要病理特征，“消痰氣”則是主要治則治法，此方總體以行消痰氣宿水，健脾升清為法，枳實(shí)之用雖不多，但去痰飲結(jié)實(shí)之功不可沒。

2.5 承氣輩破燥屎之結(jié)實(shí)

胃陽(yáng)素旺，表邪入里化熱，形成胃腑實(shí)熱證，其主治方大、小承氣湯，均含有枳實(shí)。小承氣湯包括四兩川軍、二兩厚樸、三枚枳實(shí)；大承氣湯用藥四味，包括四兩川軍，半斤厚樸，五枚枳實(shí)，三合芒硝。此中大黃泄去熱實(shí)，行其推蕩之功，厚樸行消氣滿，枳實(shí)破結(jié)消痞，同去燥屎之阻塞，散邪熱濁氣郁結(jié)。厚樸七物湯、厚樸三物湯、大柴胡湯、麻子仁丸使用枳實(shí)亦屬此類，治癥病理均有燥屎結(jié)實(shí)，只是兼邪或虛實(shí)有異。除以上諸方，尚有治酒黃疸出現(xiàn)心痛的梔子大黃湯，治傷寒熱病之后勞復(fù)的枳實(shí)梔子豉湯，治支飲見胸滿的厚樸大黃湯，治傷寒下后心煩腹?jié)M的梔子厚樸湯皆用枳實(shí)，其用法皆不出以上諸例。

3 枳實(shí)及其類方的現(xiàn)代臨床及實(shí)驗(yàn)研究

枳實(shí)味苦辛酸，無毒，歸屬脾胃中焦，既可直解實(shí)結(jié)毒邪，又符合佐藥的定位特點(diǎn)——如協(xié)助君、臣藥以加強(qiáng)治療作用，直接治療次要兼證，制約君、臣藥的峻烈毒性等，故在經(jīng)方中，枳實(shí)及其類方大多具有去諸結(jié)實(shí)之毒的效用。癌瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，毒結(jié)是其中最重要的病理機(jī)制，因此枳實(shí)及其類方治療惡性腫瘤尤其是消化道腫瘤的臨床實(shí)踐中也得到廣泛應(yīng)用，進(jìn)而開展了相應(yīng)的藥理研究。

經(jīng)方中最常與枳實(shí)配伍的是厚樸、大黃，其次為生姜、芍藥，再次為桂枝、梔子、白術(shù)等品。有學(xué)者總結(jié)經(jīng)方中枳實(shí)配伍的選擇主要與病位病癥相關(guān)，如病在高位之心胸，以“痞”、“硬”、“煩”為主要癥狀的，往往以生姜、桂枝、梔子、柴胡、薤白為配伍，而以“痛”“滿”為主癥，病位在腹部的，則多以大黃、厚樸為配伍[12]。經(jīng)方中枳實(shí)與白術(shù)的配伍見于枳術(shù)湯和外臺(tái)茯苓飲兩方，二者所主病癥皆存在脾虛水氣停滯的病機(jī)。白術(shù)苦溫燥濕，甘溫健脾，枳實(shí)去痰濕氣結(jié)滯礙，疏通氣機(jī)，兩藥配伍對(duì)于脾虛痰濕之證頗宜。相關(guān)藥效學(xué)研究也表明枳實(shí)、白術(shù)的配伍能促進(jìn)胃腸動(dòng)力，對(duì)比單味藥的使用具備優(yōu)勢(shì)[13]。齊元富在治療胃癌時(shí)常使用該藥對(duì)，其將胃癌分為脾胃虛弱、脾虛氣滯、脾虛痰濕三種證型，并針對(duì)三種證型分別調(diào)整枳殼與白術(shù)的比例為：4∶5，5∶4和1∶1，臨床取得較好療效[14]。焦中華在治療食管癌時(shí)，對(duì)張仲景的旋覆代赭湯進(jìn)行加減，藥用旋覆花、代赭石、炒白術(shù)、茯苓、焦山楂、焦神曲、雞內(nèi)金、清半夏、急性子、山豆根、生甘草、蜂房、白花蛇舌草、蜈蚣，枳殼、砂仁、生黃芪。全方升清降濁之中以枳殼通泄?jié)釋?shí)為功[15]。尤建良自擬調(diào)脾抑胰方，方用黨參、白術(shù)、紫蘇梗、枳實(shí)、瓜蔞、茯苓、茯神、半夏、陳皮、薯蕷、薏苡仁、炒谷芽、炒麥芽、豬苓、徐長(zhǎng)卿、八月札、甘草，針對(duì)胰腺惡性腫瘤出現(xiàn)腹痛、腹脹、黃疸、食欲不振而設(shè)[16]。

柴妮等[17]研究發(fā)現(xiàn)，古文獻(xiàn)中腫瘤與癰疽的表述、病因、病機(jī)等存在相通性，近代醫(yī)家已將西黃丸、陽(yáng)和湯等治療癰疽的經(jīng)典方藥開發(fā)應(yīng)用到腫瘤治療中，挖掘癰疽治療的經(jīng)典名方對(duì)于中醫(yī)藥治療腫瘤疾病具有較高的價(jià)值。古人以排膿散治氣滯血郁證之內(nèi)癰，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)排膿散還可治療從鼻咽至腸腑甚至下達(dá)盆腔的多種化膿性疾病[18]。日本學(xué)者在研究排膿散單味藥提取物與單味藥提取物混合對(duì)小鼠皮內(nèi)膿腫的療效差異時(shí)，發(fā)現(xiàn)排膿散中3味生藥復(fù)合的排膿作用較方中任何2味藥復(fù)合的效果都強(qiáng)，進(jìn)一步的藥理研究表明排膿散具有廣譜抗菌作用[19，20]。排膿散與腫瘤在藥理學(xué)研究中呈現(xiàn)的關(guān)聯(lián)提示了該方用于腫瘤治療的可能性。陳聰[18]收集并篩選文獻(xiàn)中枳實(shí)、芍藥、桔梗所含的小分子化合物，利用相關(guān)軟件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)研究，發(fā)現(xiàn)排膿散的核心作用靶點(diǎn)是鋅金屬酶家族中的CA12、CA13、CA14，這三個(gè)蛋白參與細(xì)胞內(nèi)碳酸氫根的轉(zhuǎn)運(yùn)，更與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境PH值密切相關(guān)。分子對(duì)接研究表明，排膿散中來自芍藥的沒食子酸、沒食子酸乙酯、沒食子酸、丹皮酚，枳實(shí)中的橙皮素、辛弗林、柚皮素、橙皮素、Y-氨基丁酸，桔梗中的芹菜素、木犀草素、咖啡酸、槲皮素-7-0-葡萄糖苷、2，3-二羥基苯甲酸等化學(xué)成分可分別作用于CA12、CA13、CA14三個(gè)蛋白的不同空腔，對(duì)其表達(dá)起到既相互制約又相輔相成的作用。此外排膿散還作用于靶點(diǎn)POLK和RECQL，二者均與癌癥密切相關(guān)，具有DNA復(fù)制、重組以及維持DNA穩(wěn)定性的作用。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，枳實(shí)本身也具有一定的抗腫瘤作用。黃酮類在枳實(shí)中的含量高達(dá)5%～28%，是枳實(shí)通達(dá)氣滯、消積祛痰的重要基礎(chǔ)物質(zhì)[21]，枳實(shí)的抗腫瘤作用與其黃酮類成分密切相關(guān)。如柚皮苷可以下調(diào)PI3K p110、cyclin D1和bcl-2蛋白表達(dá)，促進(jìn)bax蛋白表達(dá)來抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[22]。此外還可通過上調(diào)ARHI基因的表達(dá)提高結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制率和凋亡率[23]。橙皮素和柚皮素可能通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF）釋放達(dá)到抑制大鼠乳腺癌的作用[24]。而柚皮素則具有一定的抗突變作用，可對(duì)HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞系增衍作用產(chǎn)生抑制，也能抵抗人類前列腺癌細(xì)胞的氧化損傷，其可能的機(jī)理為對(duì)DNA的重新激活或修復(fù)[25，26]。橙皮素能抑制結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并誘導(dǎo)其凋亡，其機(jī)理與抑制AKT的活化相關(guān)[27]。

4 總結(jié)

仲景使用枳實(shí)及其類方治療膿毒、瘀血、水飲、停痰、燥屎諸結(jié)實(shí)之毒形成了一定的用藥規(guī)律。腫瘤作為一種本虛標(biāo)實(shí)的疾病，多具有瘀滯痰凝毒聚等結(jié)實(shí)壅盛的病理特征，和枳實(shí)去結(jié)實(shí)之毒的功用正好相對(duì)應(yīng)，而枳實(shí)及含有枳實(shí)的經(jīng)方在腫瘤治療的臨床實(shí)踐中已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用。從中醫(yī)方解上分析，枳實(shí)大多不是攻邪的“主力軍”，常以疏理中焦氣機(jī)的佐藥身份出場(chǎng)，這與傳統(tǒng)中醫(yī)理論對(duì)于枳實(shí)性味歸經(jīng)的功能定位相關(guān)。然而，在大多數(shù)經(jīng)方的組成中，并不是功能相同藥物的表面組合，也不是單純各種藥物療效的簡(jiǎn)單疊加，而是通過辨證施治結(jié)合病因病機(jī)，充分考慮藥物性味歸經(jīng)以及藥效最終確立的，其君、臣、佐、使的組方過程是方劑配伍理論的精髓體現(xiàn)。我們認(rèn)為，抗腫瘤中藥藥理研究不應(yīng)僅僅聚焦于以毒攻毒的單味藥物提煉，更需注重方藥組間關(guān)系的研究，組方中臣藥、佐藥、使藥的作用甚至更能夠體現(xiàn)隨證辨治的中醫(yī)特色。目前，對(duì)于枳實(shí)功效應(yīng)用的系統(tǒng)研究仍欠深入，應(yīng)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下加強(qiáng)、重視枳實(shí)及其類方在腫瘤治療中的運(yùn)用，同時(shí)借鑒經(jīng)方中枳實(shí)的配伍藥對(duì)、方劑組成，確定目標(biāo)病種，靈活開展拆方研究和同類方劑對(duì)比研究，從而發(fā)揮中醫(yī)藥辨證論治腫瘤的個(gè)體化優(yōu)勢(shì)。