張弛， 郭葦， 夏江南， 李菁， 孫玲玲， 陳漢銳， 林潔濤， 林麗珠

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007；4.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

癌因性疲乏(Cancer-related fatigue，CRF)表現(xiàn)為一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的，有關(guān)軀體、情感或認(rèn)知方面的疲乏感或倦怠感。它可發(fā)生于癌癥的各個(gè)時(shí)期，在經(jīng)歷過(guò)手術(shù)、放化療的癌癥患者中，其發(fā)生率高達(dá)90%[1]。癌因性疲乏與腫瘤本身或者腫瘤的治療有關(guān)，具有持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、程度較重、不能通過(guò)休息或者睡眠得到緩解等特點(diǎn)，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量以及臨床療效。如何運(yùn)用有效得當(dāng)?shù)拇胧┓乐伟┮蛐云７Τ蔀槟[瘤醫(yī)生日益關(guān)注的焦點(diǎn)。

癌癥的發(fā)生以虛為根本病因，痰毒瘀為標(biāo)，且癌瘤集聚，耗傷氣血及脾胃；癌毒阻滯氣機(jī)，血?dú)獠粫常⑽覆怀?，后天之本無(wú)以化生，臟腑功能失常，最后致使機(jī)體虛弱。祖國(guó)醫(yī)學(xué)將癌因性疲乏歸結(jié)于“虛勞”范疇，認(rèn)為其由先天稟賦不足，飲食失節(jié)，七情內(nèi)傷、久病虛弱所致。臨床常以五臟虛損證候?yàn)橹饕憩F(xiàn)，治法上常可采用補(bǔ)益氣血、滋陰溫陽(yáng)等方法，結(jié)合不同病位遣用方藥，并注重先后天之本，善于補(bǔ)益脾腎?！疤搫凇边@一病名最早由《金匱要略》所提出，書(shū)中詳述了虛勞病的脈象總綱、病機(jī)、證型與證治[2]，為后世運(yùn)用經(jīng)方論治癌因性疲乏開(kāi)拓思路和奠定理論基礎(chǔ)。

1 《金匱要略》方藥治療癌因性疲乏的理論溯源

仲景治療虛勞，注重精氣陰血不足和先后天不足在發(fā)病過(guò)程中的作用[3]。如《血痹虛勞病脈證并治第六》第七條：“男子脈浮弱而澀，為無(wú)子，精氣清冷?！毖a(bǔ)腎為首要素，如天雄散中天雄助命門(mén)之火，培腎中之精氣，桂枝助天雄補(bǔ)腎壯陽(yáng)；八味腎氣丸中炮附子、桂枝微微生火以助腎氣。腎中陽(yáng)氣得護(hù)，中焦健運(yùn)，臟腑方得濡養(yǎng)。其次是重視溫補(bǔ)脾胃，《金匱要略》中治療虛勞的方藥大多配伍此類藥物，如天雄散方中配伍白術(shù)培育脾氣，桂枝、烏頭壯陽(yáng)補(bǔ)虛；小建中湯則以甘溫補(bǔ)脾為主，兼配伍桂、芍、草三藥酸甘化陰，辛甘化陽(yáng)，通調(diào)營(yíng)衛(wèi)。若氣血陰陽(yáng)俱虛兼有外感或兼有血瘀，需兼顧扶正祛邪和陰陽(yáng)平衡。金匱方常配伍甘草、芍藥酸甘化陰，滋陰補(bǔ)血；或配伍干地黃、阿膠、當(dāng)歸、白芍、麥冬等填精益髓，滋腎養(yǎng)陰。故治療虛勞以健補(bǔ)脾腎為根本，氣血陰陽(yáng)為綱，側(cè)重于溫陽(yáng)益氣，兼顧滋陰養(yǎng)血。結(jié)合扶正祛邪之法，以期達(dá)到機(jī)體“平和”狀態(tài)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為癌因性疲乏是由腫瘤本身或其治療所導(dǎo)致，如早期腫瘤首選手術(shù)，但是手術(shù)對(duì)機(jī)體是一種外來(lái)?yè)p傷，可致使已被瘤體耗傷的正氣更加削弱；而放療是“火毒”之邪，易耗傷胃、肺、腎之陰液，導(dǎo)致口干，饑不欲食，潮熱，失眠等，日久陰損及陽(yáng)，氣陰兩虛；化療則為“藥毒”，耗傷機(jī)體脾胃氣陰，脾胃虧損則運(yùn)化失常，氣血無(wú)源，可致惡心嘔吐、腹痛不適、腹瀉等消化道反應(yīng)，加上脾失統(tǒng)血，氣血耗傷，機(jī)體正氣更弱，久之脾腎雙損，虛勞則至。故筆者整理《金匱要略》中治療虛勞的經(jīng)典三方，分析其方藥、證治以及現(xiàn)代臨床運(yùn)用，并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)癌因性疲乏病因的認(rèn)識(shí)，闡明經(jīng)方在現(xiàn)代臨床的應(yīng)用。

2 《金匱要略》方治療癌因性疲乏的臨床舉隅

目前中醫(yī)方藥治療癌因性疲乏，治則治法多以《金匱要略》為基礎(chǔ)，經(jīng)過(guò)辨證論治后，方藥選取或直接沿用經(jīng)方，或根據(jù)不同兼證加減化裁。仲景在論治虛勞時(shí)共用7首方劑，其中5首為甘溫調(diào)補(bǔ)脾氣之方，包括桂枝甘草龍骨牡蠣湯、天雄散、小建中湯、黃芪建中湯、八味腎氣丸等，若先天之陽(yáng)氣虛損，可見(jiàn)畏寒肢冷，小便清長(zhǎng)，精神萎靡，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈沉弱等，治療上可在補(bǔ)陽(yáng)藥物中加入少量補(bǔ)陰藥物，意在“陰中求陽(yáng)”，方如右歸丸加減。但臨床上腫瘤患者多虛實(shí)夾雜，單純補(bǔ)虛則易助邪滋長(zhǎng)，攻邪則易損正氣，使虛勞更甚，所以治療癌因性疲乏不能一味補(bǔ)虛，《金匱要略》中《血痹虛勞病脈證并治第六》也存在著大黃?蟲(chóng)丸、薯蕷丸諸如此類扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施的方藥，臨床時(shí)需仔細(xì)辨證，知常達(dá)變，靈活運(yùn)用攻補(bǔ)關(guān)系。以下將從原文考究、臨床研究、基礎(chǔ)研究方面，重點(diǎn)介紹《金匱要略》中治療癌因性疲乏的常用三方。

2.1 薯蕷丸

薯蕷丸由薯蕷、麥門(mén)冬、柴胡、神曲、當(dāng)歸、白蘞、干地黃、甘草、豆黃卷、人參、杏仁、桔梗、芍藥、桂枝、白術(shù)、川芎、茯苓、干姜、防風(fēng)、阿膠、大棗等藥物組成?！堆蕴搫诓∶}證并治第六》第十六條：“虛勞諸不足，風(fēng)氣百疾，薯蕷丸主之?！笔硎毻璧淖C治要點(diǎn)為機(jī)體氣血陰陽(yáng)俱虛，正氣護(hù)表無(wú)力，外邪趁入而致正虛兼外感。此方重用薯蕷(山藥)，《本經(jīng)》記載薯蕷“主治傷中，補(bǔ)虛贏，除寒熱邪氣，補(bǔ)中，益氣力，長(zhǎng)肌肉。久服耳目聰明，輕身?！笔硎殲榫?，味甘性平，補(bǔ)益脾氣、滋養(yǎng)胃陰、平補(bǔ)陰陽(yáng)、統(tǒng)領(lǐng)全方。方中參苓術(shù)草即為四君子湯，有健益脾氣之功用，并輔以干姜、大棗溫中焦、益脾氣；除桂枝、防風(fēng)、柴胡疏散外邪，升陽(yáng)達(dá)表之外，加用扶正之品培元固本，以助正氣祛邪外出；神曲、豆黃卷健脾化濕、消積化滯，培育生化之源；四物加用麥冬、阿膠養(yǎng)陰補(bǔ)血，助山藥并調(diào)氣血；并配伍杏仁、白蘞、桔梗等調(diào)暢氣機(jī)，降氣開(kāi)郁。

癌因性疲乏多是由氣血陰陽(yáng)耗損而致[4]，中醫(yī)證型分可為腎陽(yáng)虛、肝氣郁結(jié)、脾胃陰虛、寒濕困脾、肺氣虧虛、脾氣虧虛等，總綱為氣血陰陽(yáng)耗損，與虛勞病機(jī)相契合。瘤邪久留于機(jī)體，多耗傷人體正氣，正氣不足則衛(wèi)氣虧損，不能固護(hù)肌表，且癌癥患者早期多以手術(shù)切除為主，術(shù)前禁食，術(shù)中損耗以及術(shù)后應(yīng)激等因素均會(huì)影響患者的營(yíng)養(yǎng)狀況以及免疫功能，導(dǎo)致癌因性疲乏的發(fā)生，此時(shí)患者體質(zhì)虛弱更易外感，故可運(yùn)用薯蕷丸培護(hù)正氣，扶正祛邪。黃煌教授[5]運(yùn)用薯蕷丸針對(duì)癌因性疲乏，效果較佳。他認(rèn)為薯蕷丸屬補(bǔ)益劑，為體質(zhì)調(diào)節(jié)方而非對(duì)病之方。若腫瘤患者有神疲乏力、消瘦、貧血為特征的虛勞表現(xiàn)，以及頭暈?zāi)炕?、氣短、胸悶心悸、食欲不振、便稀不成形或者易感風(fēng)寒等癥，多可使用此方來(lái)培護(hù)正氣。陽(yáng)國(guó)彬等[6]發(fā)現(xiàn)薯蕷丸治療癌因性疲乏療效佳(薯蕷丸組緩解率88.3%，化療組62.7%)，且安全性較好，值得推廣。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，此方可提高化療后患癌小鼠CD4+、CD4+/CD8+細(xì)胞表達(dá)水平，降低CD4+、CD25+、Foxp3+、Treg細(xì)胞的表達(dá)，改善化療后免疫功能[7]。有藥理研究表明人的疲勞與體內(nèi)自由基含量升高引起的過(guò)氧化反應(yīng)有關(guān)[8]，熟地、白芍、當(dāng)歸、川芎等中藥也被證實(shí)可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、提高小鼠耐缺氧抗疲勞的作用。以上均為薯蕷丸治療癌因性疲乏提供了一定的科學(xué)依據(jù)。

2.2 小建中湯

小建中湯由桂枝、生姜、飴糖、甘草、芍藥、大棗所組成?！堆蕴搫诓∶}證并治第六》第十三條曰：“虛勞里急，悸，衄，腹中痛，夢(mèng)失精，四肢酸疼，手足煩熱，咽干口燥，小建中湯主之?！睂?duì)于小建中湯的病機(jī)，歷代醫(yī)家均有不同的見(jiàn)解。綜合認(rèn)為，其多因脾胃陰陽(yáng)兩虛，以脾陽(yáng)虧虛為主，并兼氣血耗損?！肮玛幉簧?，孤陽(yáng)不長(zhǎng)”，若中陽(yáng)失于溫煦，中焦運(yùn)化功能失常，氣血生化無(wú)源，營(yíng)養(yǎng)不繼，則致機(jī)體陰血虧耗。且脾胃為機(jī)體升降之樞，中焦虛損，則陰陽(yáng)失序，表現(xiàn)或寒或熱的證候。治法上當(dāng)甘潤(rùn)脾陽(yáng)，兼顧氣血陰陽(yáng)。小建中湯中以飴糖為君，《名醫(yī)別錄》論述其性味功效：“味甘，微溫。主補(bǔ)虛乏、止渴、止血”?！侗静荨分性u(píng)價(jià)其能“補(bǔ)虛冷，益氣力……健脾胃，補(bǔ)中”。方中運(yùn)用飴糖甘溫健脾和胃，緩急止痛。臣輔以桂枝溫陽(yáng)化氣，散寒；白芍顧護(hù)營(yíng)陰，緩急止痛，佐甘草、大棗補(bǔ)益脾氣，生姜暖中溫胃。在藥物配伍方面，桂枝飴糖相伍，辛甘化陽(yáng)，即可溫陽(yáng)健脾；芍藥配甘草，寓意酸甘化陰，養(yǎng)肝血而斂陰，止痛緩急。此方主以溫中補(bǔ)虛，調(diào)和機(jī)體氣血陰陽(yáng)，兼顧緩急柔肝。

CRF的出現(xiàn)與脾胃虧損密切相關(guān)[9]，清代尤怡曰：“是故求陰陽(yáng)之和者，必于中氣，求中氣之立者，必以建中也。”小建中湯所治病位在中焦，可應(yīng)用于消化系統(tǒng)惡性腫瘤所致疲乏，術(shù)后輔助化療是胃腸道惡性腫瘤常用的治療方法，但現(xiàn)代研究指出術(shù)后輔助化療的患者易出現(xiàn)不同程度的疲乏及免疫功能下降，這也成為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素[10]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為化療為藥毒之邪，常耗損脾胃陰陽(yáng)導(dǎo)致食欲不振，惡心嘔吐，便秘腹脹等消化道癥狀，脾胃中焦，陰陽(yáng)互損，氣血虧耗，最終導(dǎo)致五臟六腑失養(yǎng)，正氣不足，虛勞內(nèi)生，可用小建中湯調(diào)補(bǔ)陰陽(yáng)，化生氣血。錢(qián)伯文善于使用此方治療各類癌種所致癌因性疲乏[11]，常配伍解毒抑瘤中藥，如白花蛇舌草、蒲公英等扶正祛邪，療效甚佳。高云麗[12]使用小建中湯聯(lián)合其他中藥可有效改善胃腸道惡性腫瘤患者輔助化療所致的虛損，并提高患者的免疫力以及生活質(zhì)量。癌因性疲乏與精神因素密不可分，中醫(yī)亦認(rèn)為肝氣郁結(jié)，木伐脾土，可致使氣血不暢，臟腑功能失調(diào)?？赘?jìng)誼等[13]使用小建中湯“郁”、“虛”同治，調(diào)整陰陽(yáng)平衡，恢復(fù)氣血生化?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[14]桂枝有效成分桂皮醛具有良好的體內(nèi)外抑制腫瘤效應(yīng)，其原理主要是針對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒作用以及誘導(dǎo)凋亡，且在適當(dāng)劑量范圍內(nèi)可恢復(fù)荷瘤小鼠的免疫功能。

2.3 大黃?蟲(chóng)丸

大黃?蟲(chóng)丸由蒸大黃、芍藥、甘草、?蟲(chóng)、桃仁、虻蟲(chóng)、干地黃、黃芩、杏仁、干漆、蠐螬、水蛭12味煉蜜為丸而成?！堆蕴搫诓∶}證并治第六》第十八條論述大黃?蟲(chóng)丸治療的病證為：“五勞虛極，羸瘦，腹?jié)M不能飲食，食傷，憂傷，房室傷，饑傷，勞傷，經(jīng)絡(luò)榮衛(wèi)氣傷，內(nèi)有干血，肌膚甲錯(cuò)，兩目黯黑。”由于機(jī)體正氣虛損，五臟均極度虧虛，正氣無(wú)力推行血液運(yùn)行，瘀血久留而致虛勞干血證。仲景用大黃?蟲(chóng)丸扶正祛瘀，《金匱懸解》曰：“大黃?蟲(chóng)丸，甘草培土而緩中……養(yǎng)中而滋木，行血而清風(fēng)，勞傷必需之法也?！贝朔竭\(yùn)用少量蒸制大黃攻逐瘀血、散癥通經(jīng)，并配伍四味蟲(chóng)類藥以及干漆、桃仁破血去積、逐瘀通絡(luò)，以通血閉；以達(dá)“扶正不留瘀，祛瘀不傷正”作用。芍藥、地黃滋陰養(yǎng)血；杏仁宣發(fā)肺氣以通利氣機(jī)、推動(dòng)血運(yùn)，與桃仁相合即行氣活血又滋潤(rùn)燥結(jié)；黃芩清散瘀熱；白蜜及甘草和中益氣。諸藥合用，峻藥緩圖，祛瘀補(bǔ)虛。

腫瘤發(fā)生是因機(jī)體正氣虧虛，并貫穿整個(gè)病程的始終；機(jī)體正氣虧虛，則痰、瘀、毒接踵而至，積聚于體內(nèi)局部而成瘤。癌瘤日久，進(jìn)一步加重血液的瘀滯，機(jī)體氣血不暢，則五臟六腑失養(yǎng)，極易導(dǎo)致虛勞的產(chǎn)生。有研究表明，惡性腫瘤患者大部分存在D-二聚體及凝血纖溶系統(tǒng)功能的失調(diào)，極易發(fā)生出血性疾病和血栓性疾病[15]，且手術(shù)、放療、化療等療法也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體血小板、凝血因子、凝血酶原等的異常變化，導(dǎo)致血瘀形成，加之患者情緒不暢，肝氣郁滯，更不利于血流通暢。徐詠梅等[16]研究肺癌的癌因性疲乏辨證分型，發(fā)現(xiàn)半數(shù)以上為虛證以及虛實(shí)夾雜證，單純虛證及實(shí)證較少，正虛瘀結(jié)是癌因性疲乏與其他慢性疲勞的區(qū)分點(diǎn)之一。《普濟(jì)方》曰：“凡病經(jīng)多日治療不愈，須當(dāng)為之調(diào)血?！卑┮蛐云７颊叨嗫杀憩F(xiàn)為虛實(shí)夾雜，以正虛為本，尤以正虛夾瘀者可遣大黃?蟲(chóng)丸寓攻于補(bǔ)，破血而不傷血。童洪亮[17]研究發(fā)現(xiàn)大黃?蟲(chóng)丸聯(lián)合替吉奧加順鉑方案治療晚期胃癌臨床療效滿意，并能夠減輕毒性反應(yīng)，提高KPS評(píng)分，改善患者體能，提高生活質(zhì)量，從而可以改善癌因性疲乏程度；戴朝明等[18]發(fā)現(xiàn)對(duì)于原發(fā)性肝癌患者，采用大黃?蟲(chóng)丸聯(lián)合TACE術(shù)治療可提高患者的免疫功能，升高CD4+，CD3+，CD4+/CD8+水平；齊元富等[19]使用大黃?蟲(chóng)丸配合化療方案治療30例肺癌患者，發(fā)現(xiàn)此方可以調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，改善KPS評(píng)分，提高生活質(zhì)量，減輕化療毒副反應(yīng)。而現(xiàn)代研究表明癌因性疲乏與細(xì)胞免疫功能如T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞等密切相關(guān)[20，21]。由此可以看出大黃?蟲(chóng)丸在現(xiàn)代藥理學(xué)上具有提高免疫力，抗腫瘤的雙重效果，與此方的“扶正抑瘤”中醫(yī)治則相符，故運(yùn)用大黃?蟲(chóng)丸緩解癌因性疲乏可有一定的療效。

3 小結(jié)

綜上所述，薯蕷丸、小建中湯、大黃?蟲(chóng)丸為《金匱要略》治療虛勞的常用三方，分從平補(bǔ)陰陽(yáng)、甘溫潤(rùn)脾、扶正化瘀三個(gè)不同的辨證角度來(lái)論治虛勞，為我們提供了研究癌因性疲乏證治規(guī)律的理論依據(jù)，如癌癥手術(shù)或化療后出現(xiàn)癌因性疲乏的患者，不思飲食，神疲乏力、消瘦、貧血、頭暈?zāi)炕?、氣短、胸悶心悸或者易感風(fēng)寒者，可以使用薯蕷丸來(lái)調(diào)補(bǔ)氣血，培育正氣；若到中晚期，腫瘤漸大，癌癥患者羸瘦疲乏，腹?jié)M不能飲食，大便不通，疼痛固定，肌膚甲錯(cuò)，兩目黯黑，舌紫苔少，脈細(xì)澀等，表明機(jī)體內(nèi)有痰瘀互阻，影響氣血津液生成與運(yùn)行，虛實(shí)夾雜，即可使用大黃?蟲(chóng)丸扶正祛瘀?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，腎氣丸、小建中湯等補(bǔ)虛劑，多以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)等為主要藥理作用，而大黃?蟲(chóng)丸、薯蕷丸此類攻補(bǔ)兼施的方藥，則以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、分化，促進(jìn)其凋亡等為主要的藥理作用，這些經(jīng)方雖同出《金匱要略》，但仍具有不同的機(jī)制作用。癌因性疲乏本身機(jī)制較為復(fù)雜，有研究人員推測(cè)炎癥細(xì)胞因子基因多態(tài)性可能是CRF相關(guān)的分子機(jī)制之一[22，23]。放化療后，線粒體的規(guī)則結(jié)構(gòu)和功能通過(guò)不同信號(hào)傳導(dǎo)途徑被破壞，使nDNA和mtDNA轉(zhuǎn)錄所涉及的過(guò)程被顯著影響，使線粒體池活力降低，ATP合成受損[24]，使骨骼肌等能量代謝不足，從而引起疲乏。也有其他研究調(diào)查了晝夜皮質(zhì)醇水平與乳腺癌幸存者疲勞的關(guān)系，結(jié)果均顯示乳腺癌幸存者CRF夜間皮質(zhì)醇水平低于無(wú)疲勞者[25，26]，說(shuō)明HPA軸與CRF存在著一定的聯(lián)系。所以治療癌因性疲乏應(yīng)根據(jù)不同的病因所產(chǎn)生的不同機(jī)制來(lái)選擇用藥，不應(yīng)該一概而論使用神經(jīng)抑制劑、激素等藥物進(jìn)行一刀切治療，這也與中醫(yī)辨證論治和整體觀念的原則相契合。因此，在臨床上我們應(yīng)該充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，針對(duì)患者發(fā)生癌因性疲乏的不同誘因，如手術(shù)、放化療所導(dǎo)致的免疫力低下、炎癥反應(yīng)劇烈、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良亦或因?yàn)槟[瘤自身所釋放的細(xì)胞因子等，結(jié)合中醫(yī)辨證施治，有的放矢地選擇不同的方藥。但目前經(jīng)方基礎(chǔ)研究及臨床研究較為薄弱，國(guó)內(nèi)尚無(wú)大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)報(bào)道，大部分研究結(jié)果證據(jù)等級(jí)不高。后續(xù)應(yīng)設(shè)計(jì)規(guī)范化臨床研究，并積極開(kāi)展機(jī)制探討的實(shí)驗(yàn)研究，提高中醫(yī)藥治療癌因性疲乏的證據(jù)級(jí)別，擴(kuò)大適應(yīng)癥，為經(jīng)方治療癌因性疲乏提供有力的依據(jù)。

綜上，《金匱要略》中所載經(jīng)方有改善癌因性疲乏癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期的作用；在基礎(chǔ)研究方面，不同經(jīng)方具有不同的藥理作用。需注意在運(yùn)用經(jīng)方治療時(shí)應(yīng)明辨證型，病證結(jié)合，分清患者寒熱虛實(shí)，輕重緩急，以期取得良好療效。