尹筠思， 徐 逸， 楊 諾綜述， 丁 巖， 衛(wèi) 華審校

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)是一種偶發(fā)的、成人發(fā)病的神經(jīng)退行性疾病，伴有自主神經(jīng)功能衰竭、小腦共濟(jì)失調(diào)、帕金森綜合征和錐體束損害[1]。異常的α-突觸核蛋白在少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)中積累可能是MSA發(fā)生的原因。睡眠障礙是MSA是常見(jiàn)的癥狀，包括失眠、白天嗜睡、不寧腿綜合征、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙、睡眠呼吸障礙等。其中一種在MSA中特異性的睡眠呼吸障礙——喘鳴，可能與患者預(yù)期生存期減少有關(guān)[2]。國(guó)外的研究顯示，在45位MSA患者中，62.2%的患者存在睡眠呼吸障礙，其中有38%的患者發(fā)生喘鳴[3]。

喘鳴和相關(guān)的喉部異常，可能成為診斷MSA的關(guān)鍵因素之一。與許多神經(jīng)退行性疾病一樣，MSA很難診斷，據(jù)報(bào)道其誤診率高達(dá)38%[4]。最近的一項(xiàng)試點(diǎn)研究帶來(lái)了新方向，研究中受試的所有MSA患者均出現(xiàn)喉部異常，表現(xiàn)為不規(guī)則的杓狀軟骨運(yùn)動(dòng)和聲帶外展受限，3/8的患者表現(xiàn)為聲帶固定，1/8發(fā)生反常的聲帶運(yùn)動(dòng)。所有患者均表現(xiàn)為口咽吞咽困難，5/8有穿透或誤吸事件。因此，特殊的聲帶運(yùn)動(dòng)可作為MSA的一種新的臨床生物標(biāo)志物[5]。還有研究者報(bào)道了4位患者在被診斷為MSA之前，表現(xiàn)出喘鳴或不同程度的喉部異常[4]。因此推測(cè)特殊的聲帶異常運(yùn)動(dòng)可以幫助識(shí)別MSA患者，并可能將其從特發(fā)性帕金森病中分離出來(lái)。這篇綜述將聚焦于MSA中的喘鳴，揭示現(xiàn)有的喘鳴特點(diǎn)，發(fā)生機(jī)制和治療方法等。

1 喘鳴的特點(diǎn)

喘鳴是一種由于喉狹窄而發(fā)出的、刺耳的高調(diào)吸氣聲，與打鼾相比喘鳴的音調(diào)更高，大約在260～330 Hz[6]，并且在解剖層面，一般打鼾是軟腭造成的，但喘鳴的發(fā)生大多因?yàn)槁晭М惓８淖?。但?dāng)患者呼吸較弱時(shí)，喘鳴和打鼾在音調(diào)上很難分辨，因此有時(shí)不易作出診斷[7]。

喘鳴在白天與夜間都可發(fā)生，最初發(fā)生在睡眠時(shí)，所以大多先被患者家屬發(fā)現(xiàn)，前來(lái)就醫(yī)[7]。喘鳴可能發(fā)生在吸氣相或呼氣相，也可能在雙相同時(shí)存在，但通常情況下，多發(fā)生在吸氣時(shí)[8]。在疾病的晚期，喘鳴較為明顯[7]，但也可能出現(xiàn)在疾病的任何階段[9]，有時(shí)會(huì)發(fā)生在疾病的早期[10]，睡眠中的喘鳴可能是某些MSA患者的主要表現(xiàn)，甚至是MSA患者的唯一表現(xiàn)[5]。

喘鳴是診斷多系統(tǒng)萎縮的紅旗癥[11]，為陽(yáng)性時(shí)有很高的診斷價(jià)值[3，7]?？梢岳么Q將MSA與其他帕金森綜合征區(qū)分開(kāi)，因?yàn)樗鼛缀醪粫?huì)出現(xiàn)在其他帕金森綜合征中，如帕金森病或進(jìn)行性核上性麻痹[11]。因此明確喘鳴的定義和特點(diǎn)對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)是非常重要，并可能會(huì)在MSA患者的確診中有所幫助。

2 流行病學(xué)

國(guó)外的研究顯示，在MSA患者中，喘鳴的發(fā)生率約為13%～42%[7]。國(guó)內(nèi)有研究顯示MSA患者喘鳴發(fā)生率約為16%[12]。還有一項(xiàng)研究顯示，以帕金森綜合征為主MSA-P型中喘鳴發(fā)生率37%，以小腦共濟(jì)失調(diào)為主MSA-C型中為22%[5]。國(guó)內(nèi)外MSA患者的喘鳴發(fā)生率相似，并沒(méi)有明顯的人種間差別。

3 喉肌變化

喉肌的變化是喘鳴發(fā)生的原因。有研究發(fā)現(xiàn)，清醒時(shí)聲帶運(yùn)動(dòng)異常與喘鳴的嚴(yán)重程度相關(guān)。喘鳴患者在睡眠和清醒時(shí)都可以觀察到反常的聲帶運(yùn)動(dòng)[13]。聲門大小由外展和內(nèi)收肌控制，環(huán)杓后肌(posterior cricoarytenoid muscle，PCA)是唯一的外展肌，可以開(kāi)大聲門裂、緊張聲帶；內(nèi)收肌包括杓橫肌，環(huán)杓側(cè)肌，杓斜肌，甲杓肌(thyroarytenoid muscle，TA)可以縮小聲門；環(huán)甲肌，甲杓肌是喉內(nèi)肌控制聲帶，調(diào)節(jié)聲音的音調(diào)。外展和內(nèi)收肌由位于延髓的疑核分支運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元通過(guò)喉返神經(jīng)控制。喘鳴主要是在吸氣象時(shí)發(fā)生，外展肌運(yùn)動(dòng)減弱或內(nèi)收肌運(yùn)動(dòng)增加都會(huì)導(dǎo)致喉部狹窄，造成喘鳴。

聲帶外展的減弱或者消失可歸因于喉肌失神經(jīng)或聲帶肌張力障礙[7]。如果吸氣時(shí)PCA麻痹，狹窄部位空氣流速增加，兩側(cè)壁內(nèi)壓力降低，導(dǎo)致狹窄的進(jìn)一步加劇。Alfonsi發(fā)現(xiàn)，喘鳴的MSA患者，在喉鏡和電生理檢查中都表現(xiàn)出外展肌麻痹，與夜間睡眠多導(dǎo)圖(polysomnography，PSG)的結(jié)果相對(duì)應(yīng)[13]。但是關(guān)于PCA麻痹存在爭(zhēng)議，研究人員記錄了MSA患者睡眠期間PCA存在階段性吸氣相活動(dòng)[14]，而且也有實(shí)驗(yàn)記錄到了吸氣間期時(shí)PCA電活動(dòng)，雖然不等同于肌肉活動(dòng)[14]。但這一矛盾對(duì)揭示具體機(jī)制很有價(jià)值，有待進(jìn)一步研究。

TA為呼氣肌，在呼氣時(shí)激活，調(diào)節(jié)喉阻力。當(dāng)吸氣時(shí)，內(nèi)收肌內(nèi)收或內(nèi)收能力明顯大于外展肌時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生喘鳴。Shiroh等[14]記錄到了吸氣時(shí)PCA和TA的都發(fā)生了電活動(dòng)，說(shuō)明內(nèi)收肌運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)和外展肌麻痹可能同時(shí)參與了喘鳴的形成。但Alfonsi的實(shí)驗(yàn)中[13]，白天記錄到內(nèi)收肌特殊電活動(dòng)的患者中，只有部分在夜間PSG中記錄到喘鳴。因此，內(nèi)收肌的緊張性活動(dòng)可能是一種機(jī)體自身的保護(hù)性活動(dòng)，比如發(fā)生胃食管反流，或者吸入性吞咽困難時(shí)，這在MSA患者中都是很常見(jiàn)的癥狀。

同時(shí)，MSA患者也存在杓狀肌的異常震顫運(yùn)動(dòng)，Ozawa和他的同事對(duì)28例MSA患者和14例健康對(duì)照組進(jìn)行了纖維喉鏡檢查，發(fā)現(xiàn)64.3%的MSA患者存在杓狀軟骨不規(guī)則震顫運(yùn)動(dòng)[15]。這一點(diǎn)雖然和喘鳴沒(méi)有必然聯(lián)系，但是和聲門狹窄有關(guān)，且增加了患者上呼吸道阻塞的風(fēng)險(xiǎn)。

4 神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制

呼吸功能異常和喘鳴是MSA的臨床特征，但是喘鳴產(chǎn)生的確切機(jī)制尚不完全清楚，可能是由多因素造成的。

目前，部分研究者們更多的傾向于認(rèn)為喘鳴的發(fā)生是由于延髓呼吸網(wǎng)絡(luò)中重要部分神經(jīng)元丟失導(dǎo)致。對(duì)于小鼠MSA模型的基礎(chǔ)研究顯示中縫5-羥色胺能免疫活性下降[16]。Coon的基于MSA患者的延髓病理研究發(fā)現(xiàn)，延髓腹外側(cè)和延髓中縫均有明顯的神經(jīng)元丟失[17]。因此認(rèn)為延髓中縫區(qū)5-羥色胺神經(jīng)元的缺失可能導(dǎo)致呼吸功能障礙[18]。這種特殊的神經(jīng)元丟失可能損傷人體對(duì)高碳酸血癥的敏感性，并損害中樞對(duì)聲門擴(kuò)張肌的控制[19]，而增加喘鳴和猝死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。延髓5-羥色胺能神經(jīng)元丟失，5-羥色胺能傳遞的不足[19]，被認(rèn)為是MSA患者喘鳴和猝死的潛在原因[18]。同時(shí)Shiroh等認(rèn)為MSA患者的TA肌肉的吸氣性放電可能是由腦干中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的功能障礙引起的[14]。延髓中縫區(qū)5-羥色胺神經(jīng)元也驅(qū)動(dòng)環(huán)杓后肌活動(dòng)，更增加了喘鳴是由喉部外展肌無(wú)力造成的可能性。

呼吸的中樞控制有關(guān)的臂旁核也可能參與了喘鳴的形成。Benarroch研究發(fā)現(xiàn)[20]，有喘鳴的MSA患者相比無(wú)喘鳴患者，臂旁核神經(jīng)元數(shù)目少，但是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是吸氣時(shí)，內(nèi)收肌活動(dòng)增強(qiáng)、聲帶的反常運(yùn)動(dòng)提示，包括臂旁核在內(nèi)的腦干呼吸網(wǎng)絡(luò)可能也參與了喘鳴的形成。

控制環(huán)杓后肌的疑核及其附近結(jié)構(gòu)病變也可能與喘鳴有關(guān)。研究者對(duì)兩例出現(xiàn)聲門狹窄的MSA患者進(jìn)行神經(jīng)病理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)疑核均存在神經(jīng)元丟失[7]。Benarroch對(duì)5例MSA、4例帕金森病和5例對(duì)照者尸檢組織，發(fā)現(xiàn)三組間疑核背側(cè)神經(jīng)元數(shù)目無(wú)顯著差異，在MSA組疑核腹外側(cè)部的神經(jīng)元丟失較多，因此發(fā)現(xiàn)喘鳴不能完全由疑核神經(jīng)元缺失來(lái)解釋[21]。

5 研究方法

基本的神經(jīng)系統(tǒng)查體在診斷喘鳴上是不夠的，需要跨學(xué)科使用多種科學(xué)工具進(jìn)行診斷。喘鳴主要通過(guò)睡眠多導(dǎo)圖(PSG)來(lái)檢測(cè)和評(píng)估。在實(shí)驗(yàn)中一般采用喉鏡或電生理檢查(electromyogram，EMG)。喉鏡一般是在患者清醒時(shí)實(shí)施，可以用來(lái)觀察MSA患者是否存在聲門狹窄。電生理檢查通過(guò)表面電極，或針電極等，記錄喉肌肌電圖，來(lái)研究喉肌在呼吸時(shí)的放電情況，從而研究MSA喘鳴或者呼吸障礙可能的機(jī)制，判斷是否存在失神經(jīng)現(xiàn)象[13]。使用上述方法可能會(huì)對(duì)該疾病理生理學(xué)的確定有所幫助。比如電生理檢查也許可以幫助患者選擇最適宜的治療策略，提升患者臨床癥狀的日常管理情況。

6 喘鳴的危害

喘鳴是MSA中一種較為常見(jiàn)的癥狀，同時(shí)也是其中最嚴(yán)重的呼吸障礙，會(huì)導(dǎo)致患者死亡率增加并有更高的夜間猝死機(jī)率[22]。Giannini等研究發(fā)現(xiàn)[9]，有無(wú)喘鳴對(duì)MSA患者總體生存率沒(méi)有影響，但與后期出現(xiàn)喘鳴的患者相比，早期發(fā)生喘鳴的患者預(yù)后差，說(shuō)明喘鳴的早期存在是不利于患者生存的因素。并且發(fā)現(xiàn)喘鳴的治療可以顯著增加患者的生存期。Micheal等也發(fā)現(xiàn)，MSA患者是否發(fā)生喘鳴對(duì)患者生存時(shí)間沒(méi)有顯著影響，但通過(guò)Kaplan-Meier曲線顯示，在疾病后期出現(xiàn)喘鳴的患者疾病進(jìn)程明顯快于沒(méi)有喘鳴的患者，提示喘鳴可能會(huì)在疾病晚期增加患者的死亡率[23]。因此喘鳴的早診斷和早期治療對(duì)多系統(tǒng)萎縮患者的生存有重要意義。Lalich的回顧性研究納入了38個(gè)存在聲帶運(yùn)動(dòng)受損(VFMI)的MSA患者，其中發(fā)生喘鳴的患者的生存時(shí)間與總體無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但發(fā)現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)聲帶麻痹，降低了生存時(shí)間[10]，提示可能不是喘鳴的癥狀影響了預(yù)后，而是造成VFMI的原因影響了預(yù)后。因此研究喘鳴發(fā)生的機(jī)制，并且從根本上進(jìn)行干預(yù)，可能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

關(guān)于我國(guó)多系統(tǒng)萎縮患者死亡原因的研究中發(fā)現(xiàn)，猝死是MSA患者第二大死亡原因，僅次于呼吸道感染，尤其是夜間喘鳴患者發(fā)生猝死的可能性高于無(wú)喘鳴患者[12]。指出喘鳴患者應(yīng)該積極注意防治夜間猝死。

喘鳴時(shí)由于不同患者聲門肌肉收縮的狀態(tài)不同，發(fā)出的聲音也不同。根據(jù)聲震波形的不同，將聲音分為Ⅰ型，Ⅱ型和Ⅲ型。其中，Ⅰ型和Ⅱ型分別對(duì)應(yīng)聲帶發(fā)出的周期性和存在規(guī)律的聲音，Ⅲ型對(duì)應(yīng)著完全不規(guī)則或者混沌的聲音。Koo等按照這個(gè)原則，通過(guò)多維聲音程序，分析MSA患者發(fā)生喘鳴與打鼾時(shí)，聲帶發(fā)生的聲音分別對(duì)應(yīng)的聲震波形。發(fā)現(xiàn)喘鳴可以分為節(jié)律性(對(duì)應(yīng)聲震Ⅰ型)和半節(jié)律性(對(duì)應(yīng)聲震Ⅱ型)兩種類型，而打鼾從聲震波形來(lái)看屬于完全不規(guī)則型，對(duì)應(yīng)聲震Ⅲ型。Kaplan-Meier生存曲線顯示，喘鳴為聲震Ⅰ型的患者的預(yù)后明顯差于聲震Ⅱ型的患者[8]。不同聲震波形的喘鳴產(chǎn)生存在結(jié)構(gòu)和功能上的差異，因此進(jìn)一步研究可能對(duì)研究MSA的喘鳴機(jī)制和治療上有所幫助。

由此可以確定的是，雖然喘鳴會(huì)影響MSA患者的預(yù)后，但其中還存在復(fù)雜的關(guān)系，有待進(jìn)一步的研究。

7 治 療

由于目前沒(méi)有能從根本上治療MSA等神經(jīng)變性病的方法，因此對(duì)癥治療就顯得格外的重要。在喘鳴的治療中，最主要且有效的方法是持續(xù)氣道正壓(continuous positive airway pressure，CPAP)或氣管切開(kāi)治療[24]。

7.1 氣管切開(kāi)術(shù) 氣管切開(kāi)術(shù)常用于喘鳴患者伴有嚴(yán)重的氣道阻塞時(shí)，Giannini等[9]的一項(xiàng)基于136例患者的研究表明，氣管切開(kāi)治療可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，而且氣管切開(kāi)往往比CPAP更能延長(zhǎng)患者的預(yù)期壽命。但是實(shí)施應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，有研究報(bào)道，行氣管切開(kāi)術(shù)后，患者中樞性睡眠呼吸暫停加重[25]?？梢酝ㄟ^(guò)夜間PSG進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)控。

7.2 持續(xù)氣道正壓(continuous positive airway pressure，CPAP) CPAP是一種非侵入性治療，一般是MSA患者發(fā)生喘鳴時(shí)首選治療方式。幾項(xiàng)研究均表明，CPAP可以有效的治療MSA患者的喘鳴。CPAP可減輕吸氣流量限制，阻斷甲杓肌的收縮。Shiroh觀察到應(yīng)用CPAP可抑制吸氣性TA肌肉活動(dòng)[14]，可能是因?yàn)镃PAP降低了氣管內(nèi)負(fù)壓。還有研究顯示，CPAP在低固定壓力下(4～8 cmH2O)足可以消除喘鳴[3]。Giannini的研究表明CPAP對(duì)改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間有幫助[9]。

7.3 肉毒素注射治療 基于上述可能的喉肌變化，將肉毒桿菌毒素注射到喉內(nèi)收肌被認(rèn)為是治療MSA喘鳴的一種方法，可以有效治療局灶性肌張力亢進(jìn)[4]。對(duì)患者進(jìn)行該治療后，喉部震顫和聲帶外展運(yùn)動(dòng)受限都有所改善。然而，注射肉毒素應(yīng)該謹(jǐn)慎實(shí)施，因?yàn)槁晭楸詢H僅是產(chǎn)生喘鳴的一種可能性。而且，如果注射的毒素滲入附近的結(jié)構(gòu)，如喉外展肌，可能會(huì)引起氣道阻塞等問(wèn)題；同時(shí)對(duì)于吞咽困難的患者也應(yīng)該慎用。

7.4 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI) 延髓5-羥色胺能神經(jīng)元的丟失，被認(rèn)為是MSA患者喘鳴和猝死的潛在原因。因此Ozawa等嘗試使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)3例聲門狹窄患者中有2例有明顯的改善，另一位患者所需維持聲門開(kāi)放的氣道壓力閾值有所降低[26]，提示SSRI可能是改善MSA患者聲門狹窄的有效方法。然而，Elizabeth的研究顯示，是否接受SSRI治療，對(duì)MSA患者喘鳴的發(fā)生率和患者生存率無(wú)影響。而SSRI的使用與帕金森癥和跌倒的發(fā)生率正相關(guān)[27]。但該研究是一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，將1998～2012年間在該中心所有使用過(guò)SSRI的MSA患者，不同使用時(shí)間，不同藥物種類，不同劑量的患者都納入研究，因此在定義使用SSRI治療的標(biāo)準(zhǔn)上有一定局限性。在什么情況下使用SSRI，其效果如何仍需進(jìn)一步試驗(yàn)進(jìn)行證明。

7.5 聲門成形術(shù) 除了上述方法外，還可以通過(guò)手術(shù)來(lái)擴(kuò)大聲門間隙。尤其患者意識(shí)清醒時(shí)，喘鳴發(fā)生，并且CPAP和氣管切開(kāi)術(shù)不能有效控制時(shí)，一些手術(shù)方案也是適宜可行的，一般是當(dāng)患者聲門幾乎完全閉合時(shí)。但當(dāng)患者正常吞咽過(guò)程受損時(shí)，應(yīng)該避免改變聲門的操作。原有手術(shù)方法是在疾病晚期采用永久的聲帶固定術(shù)，對(duì)患者的夜間喘鳴有所改善。Francesco等[6]用激光實(shí)施了杓狀軟骨部分切除術(shù)，不僅對(duì)杓狀區(qū)域進(jìn)行了良好的固定，將誤吸的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，同時(shí)，相比原有的手術(shù)方法[28]患者的聲音質(zhì)量得到了良好保證。尋找可行的手術(shù)方案可能對(duì)治療發(fā)生喘鳴的MSA患者有一定程度的幫助。

8 總結(jié)與展望

喘鳴是MSA重要的癥狀之一。是一種有別于打鼾的，高調(diào)刺耳吸氣音，由聲帶變化產(chǎn)生。在疾病早期，喘鳴的發(fā)生可能會(huì)縮短患者生存時(shí)間。喘鳴的喉肌的變化還有神經(jīng)病理學(xué)機(jī)理是相對(duì)復(fù)雜的，有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。明確喘鳴的特點(diǎn)，并且在喘鳴發(fā)生時(shí)作出準(zhǔn)確的判斷，可以幫助MSA的診斷，將其與其他帕金森綜合征區(qū)分。同時(shí)喘鳴的早期診斷和早期有效治療有助于延長(zhǎng)MSA患者的生存時(shí)間。