劉 洋， 張 華

脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)是一種會(huì)引起嬰兒死亡的遺傳性疾病，其發(fā)病率在活產(chǎn)嬰兒中約為1/11000，以脊髓前角細(xì)胞退化所致的進(jìn)行性肌肉無(wú)力和萎縮為特點(diǎn)，是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)肌肉疾病[1]?，F(xiàn)將我院門(mén)診就診的1例患者報(bào)道如下：

1 臨床資料

患者，男，27歲，因“乏力、肌肉萎縮26 y”于2017年4月17日于我院就診。家屬代訴患者6月齡時(shí)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)較同齡嬰兒運(yùn)動(dòng)少，蹬腿乏力，8月齡雙下肢練習(xí)站立時(shí)支撐困難。智力發(fā)育正常，無(wú)吞咽困難、呼吸困難，無(wú)抽搐及意識(shí)障礙，無(wú)發(fā)熱、腹瀉、皮疹。輾轉(zhuǎn)于多處醫(yī)院就診均未明確診斷，對(duì)癥治療效果欠佳，故未再診治?，F(xiàn)患者四肢肌肉進(jìn)行性萎縮，出生至今均不能自行行走。4 y前患者四肢無(wú)力加重，常伴肩頸部脹痛，偶發(fā)飲水嗆咳。查體：生命體征平穩(wěn)，心肺腹查體陰性，脊柱后突畸形。專(zhuān)科檢查：神志清楚，語(yǔ)言功能正常，智力正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，直接、間接對(duì)光反射靈敏。伸舌居中，可見(jiàn)舌肌輕微震顫，舌肌無(wú)萎縮，四肢肌肉萎縮明顯，遠(yuǎn)端肌肉關(guān)節(jié)攣縮畸形。四肢肌力1級(jí)，肌張力低，腱反射減弱，深、淺感覺(jué)檢查正常，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。外院輔助檢查：肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、血脂、血常規(guī)、大小便常規(guī)、心電圖、腹部彩超、泌尿系彩超、頭部CT未見(jiàn)明顯異常。X線提示脊柱后突側(cè)彎畸形。我院肌電圖提示：慢性神經(jīng)源性損害電生理改變，多發(fā)性周?chē)窠?jīng)損害，累及運(yùn)動(dòng)纖維為主，嚴(yán)重脫髓鞘損害伴軸索改變。追蹤患者2019年1月11日基因檢測(cè)結(jié)果(檢測(cè)方法MLPA)：在受檢者中檢測(cè)到SMN1基因第7號(hào)外顯子拷貝數(shù)為0，SMN2基因第7號(hào)外顯子拷貝數(shù)為3。

2 討 論

SMA是由位于染色體5q13.2上的生存運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元基因 1(SMN1)突變引起的常染色體隱性遺傳病。最常見(jiàn)的突變是外顯子7的純合缺失，導(dǎo)致SMN蛋白缺陷[2]。根據(jù)發(fā)病年齡和臨床病程，SMA分為5種類(lèi)型：0型、Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型。

SMA 0型：常認(rèn)為在宮內(nèi)即發(fā)病，常于1歲內(nèi)死亡，為最嚴(yán)重的一種類(lèi)型；SMA Ⅰ型：出生6 m內(nèi)發(fā)病，有嚴(yán)重的張力減退，對(duì)稱(chēng)性弛緩性麻痹，同時(shí)存在矛盾的呼吸、鐘形上軀干、吮吸和吞咽不良，在這些患者中，死亡平均時(shí)間為13.5 m，很少超過(guò)2歲；SMA Ⅱ型：在出生6～18 m期間發(fā)病，患者可以獨(dú)坐但不能獨(dú)立行走，通常存在脊柱側(cè)凸，多發(fā)性微小肌陣攣也很常見(jiàn)，延髓功能差、肋間肌肉較弱，因此咳嗽能力很差并且很難自主清除氣管分泌物；SMA Ⅲ型：在18 m之后發(fā)病，存在癥狀異質(zhì)性，通常存在脊柱側(cè)凸及關(guān)節(jié)過(guò)度使用的情況，能獨(dú)立行走但具有失去行走能力的高風(fēng)險(xiǎn)，這取決于癥狀發(fā)作時(shí)的年齡，進(jìn)一步被分類(lèi)為SMA Ⅲa型(發(fā)病<3歲)，發(fā)病10 y后仍能夠行走的概率為73%，SMA Ⅲb型(發(fā)病>3歲)發(fā)病10 y后仍能夠行走的概率為97%；SMA Ⅳ型：是最不嚴(yán)重的類(lèi)型，發(fā)生在成年患者，伴有彌漫性對(duì)稱(chēng)性近端肌無(wú)力，腱反射缺乏或明顯減弱，運(yùn)動(dòng)障礙輕微，沒(méi)有呼吸或營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題[1，3]。SMA的嚴(yán)重程度是可變的。因?yàn)槿祟?lèi)擁有第二個(gè)SMN基因SMN2。SMN2和SMN1通過(guò)基因反向復(fù)制相關(guān)聯(lián)。SMN1編碼有功能的全長(zhǎng)蛋白，SMN2在外顯子7中含有堿基C-to-T突變，導(dǎo)致編碼的蛋白第7外顯子編碼的核心功能區(qū)缺乏，與SMN1編碼的蛋白相比不夠穩(wěn)定，生成的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物易降解，僅在SMN1基因缺失時(shí)，起劑量補(bǔ)償作用[4]。SMN2拷貝數(shù)是SMA表型的主要調(diào)節(jié)劑，能夠在一定程度上預(yù)測(cè)SMA的表型，大部分SMA 0型0拷貝，Ⅰ型1或2個(gè)拷貝，Ⅱ型3個(gè)拷貝，Ⅲ型常有3或4個(gè)拷貝[5]。

基因檢測(cè)被認(rèn)為是確認(rèn)SMA診斷的標(biāo)準(zhǔn)。該測(cè)試檢測(cè)SMN1基因的純合缺失或突變，同時(shí)也可以檢測(cè)SMN2拷貝數(shù)，對(duì)于部分具體發(fā)病時(shí)間不清除的患者，可以通過(guò)SMN2拷貝數(shù)幫助分型。本案例患者嬰幼兒起病，病程26 y，慢性進(jìn)行性加重，四肢肌肉萎縮明顯，遠(yuǎn)端肌肉關(guān)節(jié)攣縮畸形，合并脊柱后突側(cè)彎畸形，查體四肢肌力1級(jí)，肌張力低，腱反射減弱，病理征陰性，深、淺感覺(jué)檢查正常，肌電圖提示慢性神經(jīng)源性損害電生理改變，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該患者SMN1基因第7號(hào)外顯子拷貝數(shù)為0，SMN2基因第7號(hào)外顯子拷貝數(shù)為3。故明確診斷為SMN2型。但患者無(wú)明顯家族史，神經(jīng)遺傳病中常染色體隱性遺傳家族史追溯困難，該患者父母為致病基因攜帶者可以不發(fā)病，患者無(wú)子女，遺傳圖譜難以繪制(因費(fèi)用問(wèn)題，該患者父母未完成基因檢測(cè))。

進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病慢慢奪走患者的身體能力，治療需要迫切，但傳統(tǒng)的有效的小分子藥物至今尚未發(fā)現(xiàn)，主要以支持性措施治療為主：提供充足的營(yíng)養(yǎng)，呼吸輔助，以及預(yù)防肌無(wú)力引起的并發(fā)癥。另一種方法是使用合成的反義核苷酸(ASO)來(lái)調(diào)節(jié)影響疾病進(jìn)展的基因SMN2的表達(dá)。ASO藥物Nusinersen(Spinraza)是第一種用于治療小兒和成人SMA患者的藥物。Nusinersen是一種反義核苷酸，可促進(jìn)SMN2產(chǎn)生全長(zhǎng)蛋白。Nusinersen治療可延長(zhǎng)I型SMA患者的生存期，2型SMA患者在nusinersen治療后也表現(xiàn)出不同運(yùn)動(dòng)量表數(shù)據(jù)的改善，它于2016年12月底獲得美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)，并于2017年6月獲得歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)[1]。

Nusinersen通過(guò)鞘內(nèi)給藥，推薦劑量是每次給予12 mg，用4個(gè)負(fù)荷劑量開(kāi)始Nusinersen治療。首次三個(gè)負(fù)荷劑量應(yīng)在14 d間隔被給予。在其后每4 m一次維持劑量[6]。其治療費(fèi)用不菲，第一年的治療費(fèi)為750，000美元，隨后每年的治療費(fèi)用為375，000美元，對(duì)很多家庭來(lái)說(shuō)很難承受。德國(guó)的一項(xiàng)研究估計(jì)，未接受Nusinersen治療的I型SMA患者的護(hù)理費(fèi)用約為每年10萬(wàn)歐元，2型患者的護(hù)理費(fèi)用約為每年9萬(wàn)歐元，該藥物的治療效果能夠減輕殘疾負(fù)擔(dān)，通過(guò)多種檢測(cè)方法早期識(shí)別藥物敏感者、篩查新生兒，在癥狀出現(xiàn)前對(duì)患者進(jìn)行治療來(lái)優(yōu)化藥物療效并減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)，可以降低這種創(chuàng)新藥物的成本負(fù)擔(dān)[7]。

綜上所述，脊髓性肌萎縮癥是一種以脊髓前角細(xì)胞退化所致的進(jìn)行性肌肉無(wú)力和萎縮為特點(diǎn)、常染色體隱性遺傳的相對(duì)罕見(jiàn)的神經(jīng)肌肉疾病，目前依靠臨床表現(xiàn)、肌電圖檢查、基因活檢等手段很容易明確診斷，但至今仍沒(méi)有有效的小分子藥物，新發(fā)現(xiàn)的反義核苷酸藥物Nusinersen已被證實(shí)其效果，但價(jià)格昂貴，很多家庭均不能承受，目前仍然以對(duì)癥治療為主。該藥物的發(fā)現(xiàn)為脊髓性肌萎縮癥的藥物研發(fā)奠定了很好的基礎(chǔ)，相信在不久的將來(lái)，該病可以被廣泛的治療，造福很多家庭并減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)。