黎銀潮， 陳樹達， 陳立毅， 秦家明， 陳傲寒綜述， 周列民，審校

伴海馬硬化性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇是最常見的癲癇綜合征之一，發(fā)病人數(shù)日益增多，但其病因未明、發(fā)病機制仍不清楚，因此闡明其發(fā)病機制有利于對顳葉癲癇的理解，并為癲癇的早期風(fēng)險評估、診斷、預(yù)后和治療的臨床工具開發(fā)提供依據(jù)。本文主要對其基本病理組織學(xué)特征，與癲癇相關(guān)基因，及其相關(guān)的病理生理過程等方面進行綜述。

顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)是指癲癇病灶位于顳葉、發(fā)作從顳葉起源的一種癲癇類型，是臨床上最常見的難治性癲癇，約占藥物難治性癲癇的60%。顳葉癲癇常常伴有海馬硬化(hippocampus sclrosis，HS)，這兩者之間存在著復(fù)雜的關(guān)系。伴海馬硬化性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇(Mesial temporal lobe epilepsy with hippocampus sclrosis，MTLE-HS)是最常見的癲癇綜合征之一，其發(fā)病機制仍不清楚，是獲得性癲癇中常見的癲癇類型，與熱性驚厥密切相關(guān)。

1 內(nèi)側(cè)顳葉癲癇伴海馬硬化的基本病理組織學(xué)特征

從難治性癲癇患者外科切除的標本以及尸體解剖的樣本中發(fā)現(xiàn)MTLE-HS的基本病理組織學(xué)特征主要表現(xiàn)為以下幾個方面：(1)神經(jīng)元的丟失；(2)結(jié)構(gòu)的適應(yīng)性改變，如發(fā)芽、神經(jīng)形成和顆粒細胞分散；(3)膠質(zhì)細胞增生以及膠質(zhì)細胞功能改變；(4)血腦屏障完整性喪失；(5)神經(jīng)炎癥[1]。這些特征也在TLE動物模型中得到了證實[2]。作為獲得性癲癇，MTLE-HS 發(fā)病機制非常復(fù)雜。中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制間的不平衡導(dǎo)致癲癇發(fā)作，其主要與離子通道神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)膠質(zhì)細胞的改變有關(guān)。離子通道是體內(nèi)可興奮性組織興奮性調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)，其編碼基因多態(tài)性位點的改變可影響離子通道功能，從而增加癲癇的遺傳易感性。目前認為很多人類特發(fā)性癲癇是離子通道病，即有缺陷的基因編碼有缺陷的離子通道蛋白而發(fā)病，其中鈉離子、鉀離子、鈣離子通道與癲癇相關(guān)性的研究較為明確。自從1825 在癲癇患者中發(fā)現(xiàn)了海馬硬化以后，關(guān)于海馬硬化的討論就一直持續(xù)著，海馬硬化究竟是反復(fù)驚厥的結(jié)果，還是導(dǎo)致反復(fù)驚厥的原因？目前為止仍然沒有定論[3]。主要集中在以下幾個方面：(1)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)假說：由于長時間的癇性發(fā)作或反復(fù)的癲癇發(fā)作導(dǎo)致神經(jīng)元脫失、膠質(zhì)細胞增生、中間神經(jīng)元增多和苔蘚纖維出芽，神經(jīng)元之間突觸增多或形成假突觸，從而導(dǎo)致海馬神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)上的重構(gòu)，進而可能形成自發(fā)性的電活動增多。(2)離子通道的改變，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增高。(3)遺傳因素。在以上幾種假說中，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)越來越受到重視[4]。目前認為，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)可以分為兩個方面，一方面即傳統(tǒng)意義上的形態(tài)學(xué)上變化，如神經(jīng)元脫失、膠質(zhì)細胞增生和苔蘚纖維出芽等，另一方面為功能學(xué)上的變化，如海馬細胞功能蛋白分子水平的改變，而這些功能蛋白水平的改變可能會影響重構(gòu)后神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的自發(fā)性放電[5]。

2 與癲癇相關(guān)的遺傳基因

由于近年來連鎖分析、關(guān)聯(lián)分析對癲癇相關(guān)疾病的研究，大量與癲癇疾病相關(guān)的新生突變基因、人群易感性基因被鑒定。在各種遺傳家系中，不同臨床表現(xiàn)的家系可有相同的基因變化，而一種基因突變并不會在同一個家系的所有成員中發(fā)現(xiàn)，說明了遺傳的異質(zhì)性。目前普遍認為TLE受遺傳因素和環(huán)境因素的共同影響。其中與癲癇有關(guān)的遺傳基因主要包括：(1)神經(jīng)元離子通道類基因(：KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCNA1、SCN1A、CACNA1A 和 SCN2A 等[6]。(2)神級元遞質(zhì)受體類基因：GABRA1、GABRG2、CHRNA4和CHRNB2等[7，8]。(3)能量代謝類基因：mt-tRNA Lys 和 mt CSTB 等[9]。(4)其他基因：LGI1等[10]。SCN1A基因突變與多發(fā)性癲癇綜合征有關(guān)，患者常表現(xiàn)為長期發(fā)熱發(fā)作，但有研究回顧了2005～2010年發(fā)現(xiàn)的所有SCN1A基因突變患者的磁共振成像(MRI)表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，50%的患者有明確或可能的顳葉硬化的表現(xiàn)，但許多人沒有長期熱性發(fā)作的病史，認為顳葉硬化是SCN1A突變兒童常見的發(fā)現(xiàn)，這些孩子中的許多人會患有Draview綜合征，但并不是全部都會患該病[11]。這說明遺傳因素具有異質(zhì)性。

3 與伴海馬硬化性內(nèi)側(cè)顳葉性癲癇發(fā)生相關(guān)的病理生理過程

3.1 神經(jīng)肽能系統(tǒng)改變 與抑制性神經(jīng)元共存的神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y；NPY)，儲存在大而致密的囊泡中，半衰期比神經(jīng)遞質(zhì)更長，能夠在較長的時間內(nèi)調(diào)節(jié)神經(jīng)元或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[12]。神經(jīng)肽Y、生長抑素、甘丙肽和強啡肽具有內(nèi)源性抗驚厥作用，對癲癇有保護作用，而P物質(zhì)具有促癲癇作用。許多神經(jīng)肽，尤其是NPY在海馬結(jié)構(gòu)中高表達[4]。有實驗研究證實癲癇發(fā)作后NPY和生長抑素的釋放和增強合成[13]。在正常海馬，NPY常在 CA4門部表達，其表達細胞外分子層有密集的軸突叢，與顆粒細胞樹突形成突觸[14]。在HS中，觀察到NPY神經(jīng)元的丟失和NPY軸突的廣泛發(fā)芽和串珠，延伸到顆粒細胞層并進入分子層[15]。這種NPY發(fā)芽通常與苔蘚纖維發(fā)芽相關(guān)，并被認為其是通過這些復(fù)發(fā)性苔蘚側(cè)枝阻斷顆粒細胞同步化而起作用的[16]。近年有研究表明，利用重組腺相關(guān)病毒載體誘導(dǎo)海馬NPY過度表達的基因治療能夠降低慢性癲癇大鼠的自發(fā)癲癇發(fā)作，并抑制癲癇的進展，被認為是一種很有前途的新治療策略[17]。此外，NPY還可以調(diào)節(jié)海馬的神經(jīng)生成，這表明NPY除了可以調(diào)節(jié)癲癇發(fā)作外，還可能影響癲癇患者的認知功能[18]。甘丙肽是一種由29個氨基酸組成的小肽，在鄰近的杏仁核中含量較高[12]。它在海馬中的作用是由受體GalR1和GalR2 介導(dǎo)的，受體GalR1和GalR2對谷氨酸傳遞具有突觸前抑制作用，被認為是另一個有前途的治療靶點[19]。與其他神經(jīng)肽相比，對于人HS組織中甘丙氨肽網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變和受體表達的研究較少。P物質(zhì)已被證明具有促進癲癇的作用，在癲癇狀態(tài)下表達增加[12]。這些研究都加強了神經(jīng)肽能系統(tǒng)在HS中的重要作用；作為內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和一種潛在的新的治療選擇，這些系統(tǒng)，包括合成神經(jīng)元及其受體的分布，有可能在未來得到更廣泛的研究。

3.2 苔蘚纖維發(fā)芽 苔蘚纖維發(fā)芽是大腦發(fā)育過程中一個常見的表現(xiàn)，但在癲癇發(fā)作的成年組織中也發(fā)現(xiàn)了苔蘚纖維發(fā)芽。這種可塑性可能主要表現(xiàn)為對海馬神經(jīng)元喪失的修復(fù)反應(yīng)，但最終可能促進癲癇的發(fā)生[20]。苔蘚纖維發(fā)芽被認為是HS反復(fù)發(fā)作的關(guān)鍵因素。在正常情況下，只有不到1%苔蘚纖維具有進入分子層的軸突分支，但在HS中，苔蘚纖維側(cè)枝廣泛地投射到齒狀回的分子層中，在分子層內(nèi)與頂端樹突和顆粒細胞棘形成興奮性突觸，實質(zhì)上創(chuàng)造了一個局部的‘短路’，能夠促使神經(jīng)元同步化，此過程被認為是由海馬癲癇活動和神經(jīng)元丟失引起的[21]。另外，雷帕霉素(mTOR)通路的激活啟動或促進苔蘚纖維發(fā)芽研究表明雷帕霉素可減少發(fā)芽和癲癇發(fā)作，這為臨床提供了一種新的治療方法[22]。此外，在伴有海馬硬化的老年癲癇患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)，即使癲癇活動自發(fā)停止許多年，發(fā)芽仍然持續(xù)[23]。這些研究結(jié)果多少與苔蘚纖維發(fā)芽在海馬癲癇發(fā)生中起到關(guān)鍵作用的結(jié)論相悖。因此，雖然苔蘚纖維發(fā)芽是癲癇中HS的標志性病理特征，但是苔蘚纖維發(fā)芽在海馬癲癇發(fā)生是否起到關(guān)鍵作用仍有待考證。

3.3 神經(jīng)元的丟失 癲癇發(fā)作引起的神經(jīng)元損傷及丟失，主要是由于興奮性毒性、谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞、過量的Na和Ca2+，導(dǎo)致滲透壓升高和細胞自由基的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致神經(jīng)元壞死[24]。在分子水平也發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性和外源性途徑介導(dǎo)的凋亡途徑影響海馬神經(jīng)元的丟失[25]。在HS的尸檢標本中發(fā)現(xiàn)凋亡神經(jīng)元能夠誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子1α和血管內(nèi)皮生長因子的形成，這提示HIF-1α的表達與海馬細胞凋亡有關(guān)，也反映HIF-1α是癲癇發(fā)生的重要影響因素[26]。

3.4 神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生 神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生是HS的一個顯著特征，在HS患者中發(fā)現(xiàn)CA1區(qū)的慢性纖維性膠質(zhì)細胞和齒狀回的放射狀膠質(zhì)細胞增多[27]。少數(shù)HS病例還發(fā)現(xiàn)，在齒狀回中有CD 34陽性的‘球囊細胞’樣星形膠質(zhì)細胞，局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的患者中常觀察到此類細胞，這些星形膠質(zhì)細胞與齒狀門明顯稀疏有關(guān)，在非皰疹性邊緣腦炎后的HS也發(fā)現(xiàn)此類細胞增加，這表明癲癇中HS的病因不同[28]。

3.5 血腦屏障功能障礙 已有研究報道癲癇患者中的血管結(jié)構(gòu)異常，包括微血管增生，血管內(nèi)皮生長因子受體的表達和血腦屏障完整性的喪失[29]。血管中包括IgG和白蛋白在內(nèi)的蛋白質(zhì)的滲漏被認為可能是癲癇患者神經(jīng)元功能障礙的原因之一[30]。值得注意的是，血腦屏障上的藥物轉(zhuǎn)運蛋白(如p-糖蛋白和多藥耐藥相關(guān)蛋白)的過度表達與HS的治療失敗有關(guān)，這是因為其促進了藥物的外流，并阻止抗癲癇藥物到達其靶神經(jīng)元[31]。

3.6 神經(jīng)炎癥 在IL-1β和IL-1受體在星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的上調(diào)以及細胞間粘附分子1和激肽釋放酶在膠質(zhì)細胞中的表達都支持天然免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在MTLE-HS的激活[32]。有研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)能夠誘發(fā)癲癇的發(fā)作以及增加發(fā)作的頻率[33]。值得注意的是，在海馬區(qū)看到局部的活動性或慢性炎癥是與先前的侵入深度電極記錄相關(guān)的。然而，在HS標本中發(fā)現(xiàn)存在著更顯著的、更廣泛的炎癥，這能夠發(fā)現(xiàn)潛在的或先前的邊緣性腦炎以及自身免疫，在成人發(fā)作性癲癇病例中更具顯著性[34]。關(guān)于HS中潛在的病毒感染的研究，Theodore在一組HS/TLE病例中發(fā)現(xiàn)了人類皰疹病毒6型感染，而在另一組病例中，僅在有邊緣性腦炎病史的患者中發(fā)現(xiàn)感染[35]。這些研究表明神經(jīng)性炎癥在成人的MTLE發(fā)揮著重要作用?？乖軌蛱禺愋缘亟Y(jié)合抗體，因此其除了在疾病相關(guān)性預(yù)測方面有重要作用外，在診斷方面更具有重要的臨床意義。在各種類型的邊緣葉腦炎的診斷中，細胞表面抗原和胞內(nèi)抗原發(fā)揮著重要的臨床作用。有研究表明，致癇性腦炎與Hu、Ma2和谷氨酸脫羧酶等抗原密切相關(guān)，這主要是由于T淋巴細胞通過靶向海馬神經(jīng)元介導(dǎo)細胞毒性作用。這種T淋巴細胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性效應(yīng)與患者腦結(jié)構(gòu)的進行性萎縮具有一致性[36]。另外，還有一種引起神經(jīng)元過度興奮的機制是通過IgG抗體交聯(lián)后，NMDA受體內(nèi)化[37]。盡管抗NMDA受體和抗AMPA受體的抗體通常與原發(fā)性腫瘤或畸胎瘤密切相關(guān)，但谷氨酸脫羧酶靶向抗體卻并非如此。研究發(fā)現(xiàn)，與其他跟細胞內(nèi)靶表位的抗體(例如谷氨酸脫羧酶靶向抗體)相關(guān)的各種疾病相比較，免疫療法對與表面結(jié)構(gòu)抗體相關(guān)的癲癇有更確切的療效[38]。目前存在大量的邊緣葉腦炎患者，卻仍沒有發(fā)現(xiàn)致病性抗體，因此發(fā)現(xiàn)更多的新的抗原/抗體組合有著重要的臨床意義。

3.7 表觀遺傳調(diào)控 腦損傷后的表觀遺傳動力學(xué)在觸發(fā)大量異常基因的表達及抗癲癇藥物干擾表觀遺傳學(xué)上發(fā)揮著重要作用，比如丙戊酸，可以部分地通過阻斷癲癇導(dǎo)致的神經(jīng)形成的機制而發(fā)揮作用[39]。有趣的是，有研究觀察到reelin啟動子甲基化與人內(nèi)側(cè)顳葉癲癇標本中顆粒細胞的離散度相關(guān)，這提示reelin信號在癲癇狀態(tài)的海馬異常結(jié)構(gòu)重組中起著重要作用[40]。最近在一種慢性MTLE大鼠模型中的大規(guī)模平行測序發(fā)現(xiàn)，通過對同一動物和組織標本進行mRNA測序，異常甲基化情況與基因表達變化呈負相關(guān)。這些數(shù)據(jù)在某種程度上對治療具有實質(zhì)性的意義，即生酮的高脂飲食與低碳水化合物的飲食能夠減緩癲癇的進展并拮抗DNA甲基化介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄改變[41]。

3.8 遺傳易感性 家族性MTLE是MTLE的一個亞組，大多數(shù)患者預(yù)后良好，在一些家庭中，大部分成員在短暫的癲癇發(fā)作后都有良好的發(fā)作控制或緩解。然而，也有部分家族性MTLE患者癲癇控制不良，需要外科治療。雖然在難治性癲癇發(fā)作中，HS的磁共振成像征象(包括海馬萎縮和高信號T2信號)更為常見和顯著，但這些改變在臨床結(jié)果良好的患者，甚至在無癥狀的家庭成員中也有觀察到[42]。這些跡象表明，遺傳因素在家族性MTLE患者中HS的發(fā)生中起著重要作用。雖然遺傳模式為常染色體不完全顯性，但有家族性MTLE的遺傳背景并不意味著MRI上有更廣泛的結(jié)構(gòu)異常。家族性MTLE患者及無癥狀家庭成員中HS的存在表明海馬異常本身可能存在遺傳性，卻不一定導(dǎo)致癲癇[42]。從家族性MTLE手術(shù)標本中看到HS典型的病理表現(xiàn)：CA1、CA3和CA4選擇性神經(jīng)元丟失，CA2相對保存，杏仁核和海馬旁區(qū)受累程度不同。最有可能的解釋是，家族性MTLE有一個導(dǎo)致海馬異常的主要基因，該表型可能被其他遺傳和環(huán)境因素所干擾，包括已知和未知的原發(fā)性腦損傷[43]。雖然非家族性或散發(fā)性HS的遺傳易感性基因尚未明確，但有研究發(fā)現(xiàn)ApoEε4基因與雙側(cè)HS的風(fēng)險增加有關(guān)[44]。

4 展 望

目前尚無一種機制能夠完美解釋MTLE-HS的發(fā)病機制，上述各種發(fā)病機制也并非單獨存在，有些機制在疾病的發(fā)生發(fā)展中相互影響，相互作用，因此需要進一步的探索MTLE-HS的發(fā)病機制。這些多發(fā)病機制表明MTLE-HS是一種多因素的疾病模式，越來越多的證據(jù)表明，癲癇中的HS在許多方面是異質(zhì)性的，包括其病因、遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、所涉及的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)元丟失的模式以及對藥物和外科治療的反應(yīng)等方面。癲癇基因和易感基因逐漸被發(fā)現(xiàn)，有關(guān)基因的研究技術(shù)的發(fā)展以及對癲癇疾病的遺傳基礎(chǔ)深入了解，使遺傳咨詢能夠提供更多的信息給癲癇患者的個體化診斷治療，患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測和患者家庭成員的患病風(fēng)險預(yù)測。由于不同癲癇患者的發(fā)病機制異質(zhì)性很大，給癲癇突變基因的發(fā)現(xiàn)也帶來了很大的困難，能否發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)病共同的作用通路或機制，還需要進一步研究。另外神經(jīng)病理學(xué)和基于組織的研究對診斷和預(yù)后生物標記物指標的發(fā)現(xiàn)具有重要意義，進一步的探索MTLE-HS的神經(jīng)病理以及生物標記物有利于加深我們對病因的認識，并對預(yù)防這種疾病病理的發(fā)生提供依據(jù)。相信隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，各種新技術(shù)的日益成熟等，癲癇的機制在不久的將來一定會完全闡明。