郭煒杭綜述， 許二赫審校

1 背 景

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)作為較為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，除了運動遲緩、靜止性震顫、肌張力增高和姿勢平衡障礙外，還存在著步態(tài)障礙，嚴重影響了PD患者的生活質(zhì)量和獨立生活能力。帕金森病步態(tài)障礙的發(fā)病機制目前仍不是完全明確，現(xiàn)有的研究主要集中在PD患者的運動自動化能力下降、多巴胺能通路受損和膽堿能通路受損，現(xiàn)有的治療主要包括藥物治療、手術治療和物理治療。本文將主要圍繞帕金森病步態(tài)障礙的發(fā)病機制進行詳細綜述。

帕金森病是目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變中發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病排名第二的疾病，在高收入國家中的發(fā)病率可達14/10萬，65歲以上人群甚至可達160/10萬[1]，臨床表現(xiàn)包括運動癥狀和非運動癥狀，運動癥狀主要是靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢障礙和步態(tài)障礙等，非運動癥狀主要包括感覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙和精神癥狀等。跌倒是帕金森病的主要危險，給患者帶來很多的生活不便，以至于影響患者的生活質(zhì)量[2]，嚴重時需長期臥床，誘發(fā)墜積性肺炎、褥瘡、深靜脈血栓等疾病，導致患者死亡。

Nutt等[3]將步態(tài)障礙分為3個水平：低級水平，主要是由于周圍感覺運動神經(jīng)功能障礙，例如前庭神經(jīng)損害、脊髓后索損傷、神經(jīng)肌肉接頭疾病、肌源性疾病等，臨床表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、醉酒步態(tài)等；中級水平，病變位于二級神經(jīng)中樞及傳導束，常見有肌萎縮側(cè)索硬化、偏癱、帕金森病等，臨床上表現(xiàn)為慌張步態(tài)、偏癱步態(tài)、小腦共濟失調(diào)步態(tài)等；高級水平，主要是由于皮質(zhì)及皮質(zhì)下功能障礙引起，例如額顳葉癡呆、阿爾茨海默癥等，常常呈額葉相關性步態(tài)失調(diào)、謹慎步態(tài)等。就帕金森病而言，起初的步態(tài)異常模式對于左旋多巴有效，是一種中級水平的步態(tài)障礙，但是隨著疾病進展，左旋多巴效果逐漸變差，甚至無效，此時的帕金森病步態(tài)障礙可歸類于高級水平步態(tài)障礙。下文將主要就帕金森病步態(tài)障礙的發(fā)病機制進行綜述。

2 帕金森病步態(tài)障礙的發(fā)病機制

帕金森病的步態(tài)異常可分為兩個階段：早期階段和中晚期階段。早期主要表現(xiàn)為雙手擺動幅度減少，步態(tài)變異性增高，如步長、步行時間改變等。早期改變提示與步態(tài)動作的自動化過程受損有關，步態(tài)的自動化需要感覺運動紋狀體的支持，而PD患者的紋狀體功能障礙，自動化過程受損，原本自動化的步行過程變?yōu)樽⒁饬Φ目刂菩袨?，雙重任務測試也證明了這一點[4]。健康的受試者中，行走是由皮質(zhì)和皮質(zhì)下過程控制的[5，6]。皮質(zhì)下的過程是自動的、快速的、不易受外界干擾的，因而健康的人可以輕而易舉的在雙重任務下保持步態(tài)的一致性。而PD患者皮質(zhì)下的基底節(jié)環(huán)路功能受影響，無法自如的行走，因而行走需要皮質(zhì)或認知的控制以及持續(xù)地關注，有限的注意力被分散導致PD患者在雙重任務中表現(xiàn)為步態(tài)變異性增大[6～8]。

隨疾病進展，步態(tài)變異性也會增加，而中晚期則會進展為凍結(jié)步態(tài)、慌張步態(tài)。凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait，F(xiàn)OG)的表現(xiàn)是突然的行走停止，伴有患者描述為雙腳如同粘在地面上，難以抬起。FOG在晚期帕金森病中非常常見，其中該癥狀在Hoehn-Yahr4期的患病率>90%[9]，但是在早期患者中也有發(fā)生[10]。而慌張步態(tài)則較為典型，表現(xiàn)為行走時軀干不自主的前傾，為避免跌倒步伐變得細小快速。目前慌張步態(tài)的分類較為雜亂，比較明確的分為兩類：(1)由于步長縮短而引起的步速節(jié)律增快；(2)姿勢不穩(wěn)引起的前沖碎步[11]。以上兩種步態(tài)均會顯著增高跌倒風險，故需要定期評估并加以干預。

凍結(jié)步態(tài)的病理生理機制較為復雜，目前還不是十分清楚，現(xiàn)有的綜述文章[12]提示可能和以下幾點有關：(1)PD中的多巴胺相關損傷在感覺運動紋狀體中最嚴重，導致抑制性GPi/SNr過度激活，進而向腦干和丘腦運動區(qū)發(fā)送強烈的GABA能投射，從而破壞步態(tài)的有效處理；(2)聯(lián)合紋狀體和額頂葉皮質(zhì)在病程早期相對幸免，使PD患者可以通過目標導向行為(根據(jù)結(jié)果調(diào)整行為)調(diào)節(jié)步態(tài)。結(jié)果步態(tài)過程轉(zhuǎn)變?yōu)榉亲詣踊^程，容易受到干擾，額外的任務會陣發(fā)性地破壞步態(tài)控制；(3)超直接通路可能是由于增加反應干擾，激活GPi/SNr，同時也干擾涉及自動步態(tài)調(diào)節(jié)的小腦處理；(4)跨競爭但互補的運動、認知和邊緣皮質(zhì)-基底節(jié)環(huán)路加工可能導致競爭輸入之間的交互對話，并進一步耗竭多巴胺能的步態(tài)相關感覺運動紋狀體，從而破壞步態(tài)；(5)黑質(zhì)外病變影響步態(tài)的注意力代償，導致左旋多巴抵抗的凍結(jié)發(fā)生，尤其是隨著PD進展。

2.1 多巴胺能通路與PD步態(tài)障礙 大腦中主要的多巴胺能通路包括：(1)中腦皮質(zhì)通路，由中腦被蓋區(qū)投射到前額葉皮質(zhì)；(2)中腦邊緣系統(tǒng)通路，又稱獎賞徑路，連接中腦腹側(cè)被蓋區(qū)和前腦基底核內(nèi)的紋狀體，由中腦邊緣系統(tǒng)投射到伏隔核；(3)黑質(zhì)紋狀體徑路，由中腦黑質(zhì)投射到紋狀體；(4)結(jié)節(jié)漏斗徑路，由下丘腦核(弓狀核和室周核)投射到垂體[13]。與步態(tài)障礙關系較為密切的是黑質(zhì)紋狀體徑路，黑質(zhì)紋狀體存在反饋環(huán)路，參與調(diào)控直接通路，而帕金森病是一種黑質(zhì)紋狀體去神經(jīng)支配綜合征，導致直接通路功能障礙，皮質(zhì)活動下降，運動減少，肌張力增高。

PD患者基底節(jié)的多巴胺濃度降低導致了基底節(jié)的中樞整合能力下降，因而影響了上述功能，導致了早期的步態(tài)異常階段，與此同時，多巴胺替代治療在早期可以獲得較為顯著的療效，也是因為多巴胺濃度降低，帶來的代償性多巴胺受體濃度增大，這個效果大概能持續(xù)3～5 y，也就是所謂的“蜜月期”；隨著疾病的進展，多巴胺替代治療的效果逐漸減弱，與多巴胺受體濃度下降以及其他因素有關[14]。

有關中腦邊緣系統(tǒng)，最近的研究發(fā)現(xiàn)，焦慮抑郁等情緒問題可能也會影響到步態(tài)[15]。Nieuwboer等[16]提出邊緣系統(tǒng)可能與凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生有關。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁有時和PD患者的中軸癥狀有關[17]。另一項研究發(fā)現(xiàn)[18]，當暴露于產(chǎn)生虛擬現(xiàn)實環(huán)境的焦慮時，PD患者的凍結(jié)發(fā)作顯著增多。與無焦慮的情況相比，焦慮時的步長變異性也更大。在Kincses等的一項研究中發(fā)現(xiàn)，在PD患者和健康受試者中進行目標導向的運動任務評估，指標主要為步速、步頻、步長等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑郁組在雙重任務中步幅和步頻明顯受影響[19]。

此外，影像學上的證據(jù)也支持邊緣/基底節(jié)環(huán)路可能與凍結(jié)步態(tài)有關[20，21]。至于藥物治療方面，步態(tài)變異性增加和凍結(jié)步態(tài)通常在最開始對左旋多巴有效，左旋多巴能改善前進后退的步態(tài)變異性，但對于雙支撐時間(雙腳接觸地面時間)無明顯影響[22]，且隨著時間推移，效果漸差[23]，甚至在一些患者中左旋多巴會誘導凍結(jié)的發(fā)生[24]。單胺氧化酶B(Monoamine oxidase B，MAO-B)抑制劑可以減少凍結(jié)的發(fā)生[25]，但是多巴胺受體激動劑似乎增加了凍結(jié)發(fā)生率[26]，金剛烷胺的數(shù)據(jù)不是很一致[27～29]，兒茶酚胺氧甲基轉(zhuǎn)移酶(Catecholamine-O-methyltransferase，COMT)抑制劑則是改善左旋多巴的藥物濃度波動，可能有效[30]。

由于多巴胺功能的減退，導致皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)回路功能障礙，藥物治療在早期頗有成效，但是長久使用漸漸變得無效，甚至產(chǎn)生一些副作用，如運動障礙和精神癥狀[31]。而腦深部刺激術成為治療藥物難治性帕金森病的主要手段。丘腦底核腦深部電刺激術(Deep brain stimulation of subthalamic nucleus，STN-DBS)和蒼白球內(nèi)側(cè)部腦深部電刺激術(Deep brain stimulation of globus pallidus interior，GPi-DBS)是目前針對帕金森病步態(tài)障礙較為常用的手術方式，但是仍不能很好的控制凍結(jié)步態(tài)[32，33]。STN-DBS能夠影響帕金森步態(tài)障礙的某些方面，尤其是運動幅度，其效果(不重疊但相加)與左旋多巴相似。然而，在某些情況下，手術無法明確改善步態(tài)，或者在植入幾年后，可能會逐漸惡化[34]。改善步態(tài)的機制可能與以下兩點有關：調(diào)節(jié)參與運動準備和執(zhí)行的皮質(zhì)區(qū)域從而改善步態(tài)；調(diào)節(jié)蒼白球-黑質(zhì)向參與運動模式產(chǎn)生的腦干區(qū)域的投射，并且可能同時在多個(例如，皮質(zhì)和腦干)水平發(fā)揮作用[35]。GPi-DBS與之類似，在機制方面仍未完全明確。

2.2 膽堿能通路與PD步態(tài)障礙 乙酰膽堿作為最早被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)，最初主要被認為是阿爾茨海默癥相關的主要遞質(zhì)，在AD的早期即出現(xiàn)了膽堿能神經(jīng)元的變性，導致與認知相關的功能減退，進而出現(xiàn)癡呆等表現(xiàn)，并因此出現(xiàn)了膽堿酯酶抑制劑來改善認知，大量證據(jù)證明有一定的效果[36]。在PD中膽堿能神經(jīng)元一樣起到了很重要的作用，尤其是在步態(tài)和平衡控制上，對此已經(jīng)有了較為詳盡的綜述[37]，該作者從藥理學、影像學、電生理學三個方面綜述了膽堿能在步態(tài)、平衡和跌倒中的作用，結(jié)論支持膽堿能功能對于步態(tài)方面有改善作用，這也與PD的變性過程相符，推測可能是因為早期PD主要是多巴胺能神經(jīng)元變性，中晚期非多巴胺能神經(jīng)元逐漸變性減退，使得早期的PD步態(tài)僅出現(xiàn)少許變異性增加，而中晚期則會步態(tài)嚴重受影響，出現(xiàn)慌張步態(tài)甚至凍結(jié)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能投射主要如下：基底前腦膽堿能系統(tǒng)，包括內(nèi)側(cè)隔核、Broca斜角區(qū)、meynert基底核和無名質(zhì)，主要投射至前額葉皮質(zhì)、丘腦和紋狀體；腦干膽堿能系統(tǒng)，包括腳橋核(pedunculopontine nucleus，PPN)和外側(cè)被蓋核，投射到丘腦、腦干和小腦；膽堿能紋狀體中間神經(jīng)元，調(diào)節(jié)多巴胺能和谷氨酸能通路[37]。以下將就這三條通路進行闡述。

2.2.1 基底前腦系統(tǒng) 有研究發(fā)現(xiàn)，步長與步長變異性與膽堿能功能相關，步長被認為是依賴認知功能的步態(tài)特征[38]，當使用注意力線索補償時，步長參數(shù)得到了明顯的改善[39]。這表明了膽堿能所支配的認知功能對步態(tài)的直接作用，而另一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，在更晚期的PD患者中，似乎對于步態(tài)的介導并不完全通過認知功能，提示了步態(tài)功能相關的通路較為復雜[38]。認知功能主要與基底前腦膽堿能系統(tǒng)有關，較差的步態(tài)表現(xiàn)與新皮質(zhì)膽堿水平相關，而與丘腦乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)無關，印證了高級水平步態(tài)障礙的機制[38，40]。

注意力受損作為認知缺陷的一種表現(xiàn)在步態(tài)障礙中也有較為重要的地位，Stuart等[41]通過檢查掃視頻率來探索注意力與步態(tài)障礙和視覺障礙的關系。由于掃視頻率需要注意力的分配，通過監(jiān)測掃視頻率的改變可以間接得知注意力的改變，該研究通過PD患者和同年齡的對照組進行比較，發(fā)現(xiàn)真正影響步態(tài)的并不是視覺障礙而是注意力障礙。通過外部線索，PD患者可繞過運動控制區(qū)和基底節(jié)來完成行走任務，進行雙任務行走時，步態(tài)參數(shù)同樣也受到影響(步速減慢、步長較短、雙支撐時間延長)。此外，2014年的一篇薈萃分析[42]提到了外部的感官線索(包含聽覺、視覺、語言指令、組合線索等)對于PD步態(tài)有改善作用。適當?shù)母杏X線索的有利影響有兩種解釋，一種是由于多巴胺的耗竭導致的基底節(jié)感覺整合功能下降，這對步態(tài)和平衡至關重要，而感覺線索則強化了整合功能；另一種則是復雜或多任務執(zhí)行時，外部線索可以將注意力集中于行走上，正如上文所述，注意力在步態(tài)視覺認知方面均有較為重要的作用。

2.2.2 腦干膽堿能系統(tǒng) 至于腦干膽堿能系統(tǒng)，一些證據(jù)表明，在PD患者中，PPN的膽堿能和非膽堿能神經(jīng)元都會退變，但是膽堿能的退變更為顯著[43，44]。而PPN在運動方面有以下功能：(1)PPN與GPi、黑質(zhì)網(wǎng)狀層和STN互相有聯(lián)系，間接影響丘腦-皮質(zhì)環(huán)路；(2)PPN下行投射到網(wǎng)狀脊髓通路，影響中軸運動；(3)PPN膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)元投射到黑質(zhì)致密部，外側(cè)被蓋核投射到腹側(cè)被蓋區(qū)，PPN-外側(cè)被蓋核復合體通過獎賞動機機制影響運動行為[45]。結(jié)合PD患者該處的退變情況，似乎給PD患者步態(tài)障礙的治療帶來的希望，但是結(jié)果不是十分令人滿意，在動作遲緩、強直、震顫、多巴胺減藥方面未獲得公認獲益的同時，對凍結(jié)步態(tài)的影響也差異較大[46]。也有一些報告稱，對減少跌倒和改善姿勢平衡障礙有一定幫助[47]?？傊琍PN在PD步態(tài)障礙中應有一定的作用，但是目前的研究還不是很透徹，導致治療應用上沒有得到較好的收益，加上腦干處的手術有一定風險，該手術的實施需要進行充分的評估。

2.2.3 紋狀體膽堿能中間神經(jīng)元 紋狀體膽堿能中間神經(jīng)元與運動控制、獎賞依賴性和聯(lián)想可塑性有關[48，49]，雖然其在控制紋狀體輸出方面的研究還不是很清楚，但是有研究推測其參與多巴胺終末激活γ-氨基丁酸釋放從而抑制紋狀體的輸出[50]，這可能與步態(tài)異常有關。

綜上所述，PD的步態(tài)早期表現(xiàn)為步態(tài)變異性增加，雙手擺動減少等輕微表現(xiàn)，主要和多巴胺能神經(jīng)元變性相關，主要是影響了殼核后部的紋狀體感覺運動區(qū)的功能，導致的運動自動化不能，早期的注意力控制行為較好的代償了該功能。中晚期的慌張步態(tài)、凍結(jié)步態(tài)則是在多巴胺能神經(jīng)元嚴重變性的情況下，伴有非多巴胺能神經(jīng)元的退行性病變，這些也解釋了多巴胺替代治療在早期有較為良好的表現(xiàn)，而在晚期則對于步態(tài)的治療微乎其微，因為病理生理改變上影響步態(tài)的不再僅僅是多巴胺能還有膽堿能等，這為未來的步態(tài)治療提供較為可行的治療策略。