范學(xué)秀，祖玉剛

冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影檢查是診斷冠脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑摹敖饦?biāo)準(zhǔn)”，同時(shí)也是冠脈內(nèi)支架植入術(shù)前最基礎(chǔ)的檢查手段。隨著心內(nèi)科冠脈介入手術(shù)（PCI）的不斷發(fā)展，對比劑的應(yīng)用日益廣泛，對比劑腎?。–IN）的發(fā)生率也隨之升高，已成為醫(yī)院獲得性腎功能衰竭的第三大主要原因[1]。目前，預(yù)防CIN 的重要性受到廣泛關(guān)注，也是從事心血管疾病介入治療醫(yī)師所面臨的重要問題。近幾年，隨著他汀類藥物在腎臟作用機(jī)制研究的深入，表明他汀類藥物能夠降低尿蛋白、延緩腎功能不全的進(jìn)展，這類藥物具有非依賴降脂的腎臟保護(hù)作用[2]。有研究表明，N-乙酰半胱氨酸（NAC）有降低造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷的作用，但其機(jī)制尚不明確，可能與清除氧自由基、抑制炎性反應(yīng)、抗過氧化有關(guān)[3]。本研究采用臨床隨機(jī)對照研究，旨在探討匹伐他汀及乙酰半胱氨酸預(yù)處理對CIN引起腎損傷的保護(hù)作用及可能的作用機(jī)制，為臨床預(yù)防對比劑腎病的發(fā)生提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象入選2017年10月至2018年10月于保定市第一醫(yī)院心內(nèi)科擇期行冠脈造影術(shù)及冠脈血管再通術(shù)的冠心病患者共126例為研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重腎功能不全（CCr＜30 ml/min）、嚴(yán)重心功能不全（左心室射血分?jǐn)?shù)，L V E F＜30%）、凝血功能障礙、主動(dòng)脈夾層、嚴(yán)重的自身免疫系統(tǒng)及感染性疾病、碘過敏、藥物溶栓、甲功異常、支氣管哮喘、既往有他汀類藥物過敏者、入組前2 周內(nèi)接受過調(diào)脂治療等。所有入選者隨機(jī)分為三組：對照組（A組，n=42），男性26例，女性16例；常規(guī)劑量匹伐他汀組（B組，n=42），男性22例，女性20例；常規(guī)劑量匹伐他汀聯(lián)合乙酰半胱氨酸組（C組，n=42），男性24例，女性18例。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法3組患者入院后由臨床醫(yī)師根據(jù)患者病情及相應(yīng)治療指南使用阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、硝酸異山梨酯片、酒石酸美托洛爾片、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等藥物及皮下注射低分子肝素抗凝進(jìn)行常規(guī)治療。常規(guī)劑量匹伐他汀組（B組）在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，術(shù)前1 d給予匹伐他汀鈣片2 mg（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20080736），晚睡前口服，PCI后再連續(xù)服用相同劑量的匹伐他汀鈣片3 d；常規(guī)劑量匹伐他汀聯(lián)合乙酰半胱氨酸組（C組）患者在相同劑量匹伐他汀基礎(chǔ)上再給予乙酰半胱氨酸（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20057334），600 mg，2/d口服。對照組（A組）患者給予安慰劑（淀粉）口服。術(shù)中患者均使用非離子低滲對比劑碘普羅胺（優(yōu)維顯370 mg/100 ml，拜耳醫(yī)藥有限公司），按公式：[（體質(zhì)量×5）/血肌酐]計(jì)算每位患者所能接受的對比劑最大劑量（最大量不超過300 ml），根據(jù)冠脈病變情況行選擇冠脈腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTCA）和（或）PCI。術(shù)后鼓勵(lì)患者多飲水以利于對比劑排出。

1.3 對比劑腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)對比劑腎病（CIN）指排除其他影響腎損傷的因素，應(yīng)用對比劑后72 h內(nèi)，血清肌酐（Scr）水平較原有基礎(chǔ)升高≥25%或絕對值升高≥0.05 mg/L（44.2 μmol/L）以上。

1.4 觀察指標(biāo)三組患者均在術(shù)前（使用造影劑前）、術(shù)后24 h、72 h抽取外周靜脈血進(jìn)行腎功能指標(biāo)及氧化應(yīng)激水平測定。

1.4.1 腎功能指標(biāo)檢測血肌酐（Scr）送至本院生化室進(jìn)行測定。根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率（CCr）。CCr（ml/min）=（140-年齡）×體重（kg）/[0.818×Scr（μmol/L）。女性為：上述結(jié)果×0.85。

1.4.2 血清氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA）檢測。兩組患者的MDA、SOD試劑盒購自（南京建成科技有限公司），嚴(yán)格按照試劑盒說明書統(tǒng)一檢測。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，對不符合χ2檢驗(yàn)的采用Fisher確切概率法。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線資料比較三組患者在年齡、性別、吸煙史、合并高血壓、糖尿病、射血分?jǐn)?shù)（EF）、血肌酐（Scr）等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 三組患者基線資料比較（±s）

注：EF：射血分?jǐn)?shù)

項(xiàng)目 A組（n=42） B組（n=42） C組（n=42）年齡（歲） 60.9±11.0 56.1 ±12.2 56.3±12.4男性（n，%） 31（73.8） 24（57.2） 28（66.6）吸煙史（n，%） 27（64.3） 23（54.8) 22（52.4）糖尿?。╪，%） 12（28.6） 13（31.0） 13（31.0）高血壓（n，%） 21（50.0） 19（45.2） 20（47.6）EF（%） 57.8±9.3 56.8±7.1 56.2±9.3血肌酐（μmol/L） 70.5±12.5 70.5±12.1 69.7±14.4

2.2 三組患者腎功能指標(biāo)比較術(shù)前，A、B、C三組患者血肌酐（Scr）及內(nèi)生肌酐清除率（CCr）水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。與術(shù)前相比，A組術(shù)后24 h及72 h Scr水平較術(shù)前均升高（P＜0.05），且術(shù)后72 h升高更明顯，與術(shù)后24 h相比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A組術(shù)后24 h及72 h CCr水平均降低（P＜0.05），且術(shù)后72 h 降低更明顯，與術(shù)后24 h相比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與術(shù)前相比，B組術(shù)后24 h Scr及CCr水平均無明顯變化（P＞0.05），而術(shù)后72 h Scr水平明顯升高，較術(shù)前及術(shù)后24 h相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后72 h CCr水平明顯降低，較術(shù)前及術(shù)后24 h相比，差異亦均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與術(shù)前相比，C組術(shù)后24 h及術(shù)后72 h Scr及CCr水平均無明顯變化（P＞0.05）；與術(shù)后24 h比較，術(shù)后72 h Scr水平有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而內(nèi)生肌酐清除率（CCr）水平?jīng)]有明顯變化（P＞0.05）。術(shù)后72 h，A、B、C三組Scr水平依次降低，CCr水平依次升高，三者間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 三組患者術(shù)前、術(shù)后腎功能指標(biāo)的比較

2.3 三組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較術(shù)前，A、B、C三組患者SOD及MDA相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05)。與術(shù)前相比，A組術(shù)后72 h SOD水平較術(shù)前降低，且與術(shù)后24 h相比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A組術(shù)后24 h及術(shù)后72 h MDA水平較術(shù)前均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與術(shù)前相比，B組術(shù)后72 h SOD水平較術(shù)前降低，且與術(shù)后24 h相比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后24 h 及72 h MDA水平較術(shù)前均明顯升高（P＜0.05），且術(shù)后72 h升高更加明顯，與術(shù)后24 h相比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與術(shù)前相比，C組術(shù)后24 h 及術(shù)后72 h SOD及MDA水平均無明顯變化（P＞0.05）；術(shù)后72 h，A、B、C三組SOD水平依次升高，MDA水平依次降低，三者間兩兩相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.4 三組患者CIN發(fā)生情況比較A組CIN發(fā)生7例，發(fā)生率16.7%，B組CIN發(fā)生3例，發(fā)生率7.1%，C組CIN發(fā)生0例，發(fā)生率0%。A組與B組比較χ2=1.82，P=0.31；A組與C組比較χ2=7.64，P=0.01；B組與C組比較χ2=3.11，P=0.24。C組患者CIN發(fā)生率低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

3 討論

表3 三組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

表4 三組患者CIN發(fā)生情況

近年來，隨著心血管介入治療及其他造影檢查在臨床上廣泛應(yīng)用，由造影劑引起的腎衰竭已高居藥物性腎衰竭的第2位。心血管介入治療后CIN的發(fā)生率為0.21%～0.77%，與之相關(guān)的住院患者病死率高達(dá) 27.5%～35.7%[4]。CIN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確，可能與對比劑介導(dǎo)的腎血管收縮失衡而導(dǎo)致的腎缺血及缺氧、對比劑對腎臟的直接毒性損傷、炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)、免疫損傷等共同作用有關(guān)[5]。目前，公認(rèn)的預(yù)防CIN的方法有：提前水化，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減少血管收縮劑及活性氧代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，抑制管球反饋系統(tǒng)，稀釋對比劑以減少它對腎小管的直接毒性[6]。

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶HMG-COA還原酶從而影響膽固醇的合成，具有降脂、抗氧化、抗炎、抑制心肌纖維化、保護(hù)心臟、促進(jìn)血管再生的作用[7]。匹伐他汀是以鈣鹽形式存在的新型HMGCoA還原酶抑制劑，藥理作用廣泛，且因用量少，作用強(qiáng)而被稱為“超級他汀”，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化[8]、促進(jìn)血管新生[9]、抗炎作用和不依賴其調(diào)脂特性的促進(jìn)缺血組織血流恢復(fù)的作用。多項(xiàng)研究表明，他汀類藥物對CIN具有保護(hù)作用，PCI患者術(shù)前使用他汀治療可使CIN發(fā)生率降低90%[10]。但PROMISE研究不支持他汀對腎功能有保護(hù)作用，他汀能否降低CIN仍有爭議[11]。

活性氧自由基的產(chǎn)生是引起造影劑腎病的重要機(jī)制之一，抗氧化治療可以清除氧自由基，減少造影劑腎病的發(fā)生是目前常用的預(yù)防CIN的另一重要措施。SOD是超氧陰離子的天然清除劑，其活性能反映肌體清除氧自由基的能力，MDA是氧自由基和生物膜上不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，兩者可間接的反應(yīng)脂質(zhì)過氧化程度。N-乙酰半胱氨酸是一種含巰基的抗氧化劑，為還原型谷胱甘肽的前體，具有干擾自由基生成、清除已生成的自由基、調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝活性、抗凋亡等作用，而且能增加一氧化氮的釋放，擴(kuò)張腎臟血管，改善腎臟血流[12]。本研究搜集臨床病例，通過觀察三組冠心病患者PCI前后腎功能的改變及氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化，發(fā)現(xiàn)匹伐他汀加N-乙酰半胱氨酸治療較對照組及單純的匹伐他汀治療組能明顯降低造影劑對患者腎臟損害，使造影劑腎病的發(fā)生率明顯低于對照組，說明匹伐他汀加N-乙酰半胱氨酸對冠心病患者CIN的發(fā)生具有一定的預(yù)防保護(hù)作用。對照組冠脈造影術(shù)后SOD活力較前下降，MDA水平較前上升，提示機(jī)體發(fā)生了氧化應(yīng)激反應(yīng)，而術(shù)前給予患者匹伐他汀及乙酰半胱氨酸后腎功能較對照組有所改善，且能明顯抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少氧自由基的釋放，其降低CIN的發(fā)生可能與此有關(guān)，但具體的分子機(jī)制目前尚未完全明確，仍需進(jìn)一步研究。