咼詩(shī)齊，張郁林，郭宇浩

體外循環(huán)（CPB）是導(dǎo)致心臟術(shù)后非外科性出血的主要原因。其中以生物高分子材料與人體血液的生物相容性差[1,2]、血泵運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)負(fù)壓形成的剪切力造成血液有形成分的破壞[3,4]，及低溫造成凝血酶活性和血小板聚集能力的降低[5-7]等為主要原因。有報(bào)道約2%～5%的患者因非外科性出血需再次開(kāi)胸止血，其顯著增加了患者術(shù)后死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率[8]。隨著醫(yī)學(xué)和科技的發(fā)展，CPB的人工裝置及技術(shù)手段在血液保護(hù)方面均有了很大的提高，但心臟患者術(shù)后凝血功能仍受較大影響，故而心臟術(shù)后的輸血仍不可避免。既往大都以術(shù)中出血量及臨床凝血試驗(yàn)作為輸血依據(jù)，但隨著臨床醫(yī)生對(duì)術(shù)后輸血問(wèn)題的重視，近年來(lái)血栓彈力圖（TEG）在用以指導(dǎo)輸血方面受到廣泛關(guān)注。與凝血四項(xiàng)相比，它檢測(cè)的是凝血全貌，了解的是血液凝固的動(dòng)態(tài)變化情況。并且TEG能夠較快的顯示檢測(cè)結(jié)果，這也是其在臨床上廣受關(guān)注的原因之一。但TEG測(cè)量指標(biāo)多，測(cè)量值范圍較大，缺乏精準(zhǔn)性，導(dǎo)致其指導(dǎo)臨床輸血的參考值還備受爭(zhēng)議[9-14]。本Meta分析以TEG各指標(biāo)為研究重點(diǎn)，旨在探尋最易引起誤差及受CPB影響最大的指標(biāo)，為術(shù)后輸血提供更明確、更可靠的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照研究及回顧性研究；②研究對(duì)象：在CPB下行心臟手術(shù)的成年人患者；③暴露因素：暴露組為中和肝素后10 min內(nèi)的TEG各指標(biāo)值；對(duì)照組為CPB前的TEG各指標(biāo)值。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非中、英文文獻(xiàn)及Meta分析；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③研究對(duì)象為兒童的文獻(xiàn)；④TEG指標(biāo)不全或參考范圍不匹配的文獻(xiàn)；⑤暴露組不是在中和肝素后10 min內(nèi)采血的文獻(xiàn)；⑥數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略分別以Thromboelastography、Thrombelastogram、Thromboelastometry、TEM、TEG等核心詞與Cardiac、Heart、cardiopulmonary bypass、extracorporeal circulation、On-pump、CPB、ECC等詞相結(jié)合，以標(biāo)題檢索PubMed、Embase、Ovid、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2018年7月的相關(guān)文獻(xiàn)。以血栓彈力圖、血栓描記圖、TEG等核心詞與心臟、心血管、心胸、胸心、體外循環(huán)及CPB等詞相結(jié)合，以標(biāo)題檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）和中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2018年7月的相關(guān)文獻(xiàn)。以PubMed為例，其具體檢索策略如下：(Thromboelastography OR Thrombelastogram OR Thromboelastometry OR TEM OR TEG) AND(Cardiac OR Heart OR cardiopulmonary bypass OR extracorporeal circulation OR On-pump OR CPB OR ECC)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由兩位調(diào)查人員分別單獨(dú)對(duì)各文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選和評(píng)估，單獨(dú)收集并審查所有全文文章的數(shù)據(jù)。根據(jù)Cochrane干預(yù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)，論文的質(zhì)量由作者獨(dú)立評(píng)估，以明確研究設(shè)計(jì)和患者選擇的一致性、合理性和充分性。遵循Newcastle Ottawa Score（NOS）質(zhì)量和偏見(jiàn)評(píng)估量表[15]。該量表使用星級(jí)評(píng)分系統(tǒng)，每項(xiàng)研究得分為0～9（9=偏倚風(fēng)險(xiǎn)最低；0=偏倚風(fēng)險(xiǎn)最高），用以評(píng)估選擇、可比性及結(jié)果等三個(gè)層面的偏倚。得分≥7表明沒(méi)有實(shí)質(zhì)性偏見(jiàn)。由兩位調(diào)查人員單獨(dú)完成評(píng)分，最后在分析提取的數(shù)據(jù)之前，通過(guò)共識(shí)解決任何異議，并由高級(jí)調(diào)查人員審查最終結(jié)果，提取數(shù)據(jù)并將其存儲(chǔ)在數(shù)據(jù)庫(kù)電子表格中。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析只取CPB前及中和肝素后10 min的TEG各指標(biāo)值進(jìn)行Meta分析。在本研究中，使用RevMan 5.3及Stata 14軟件對(duì)所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)，若P＞0.1和I2＜50%，則表明各研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析；反之，則表明各研究間具異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。考慮到TEG各指標(biāo)單位不同，為增加各指標(biāo)值的可比性，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差作為效應(yīng)量，以各效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間（CI）表示結(jié)果。采用漏斗圖及Egger回歸測(cè)試分析研究結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)選擇標(biāo)準(zhǔn)共檢索了10項(xiàng)研究[17-26]。根據(jù)Meta分析的首選報(bào)告項(xiàng)目（PRIMA）清單[16]，選擇過(guò)程如圖1所示。這10項(xiàng)研究均為觀察性研究，共涉及342例患者。如表1列出了各研究概況。

圖1 納入研究的流程圖

表1 納入研究的各文獻(xiàn)概況

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 CPB對(duì)患者TEG各項(xiàng)指標(biāo)的影響CPB前后血小板（MA）受損最嚴(yán)重（SMD=-0.88，95%CI：-1.10～-0.65，P＜0.00001，圖2）。凝血因子（R）受損次之（SMD=0.74，95%CI：0.33～1.16，P=0.0005，圖3）。纖維蛋白原（K、Angle）受損最小（K：SMD=0.61，95%CI：0.38～0.85，P＜0.00001，圖4；Angle：SMD=-0.41，95%CI：-0.59～-0.23，P＜0.0001，圖5）。

圖2 CPB前后TEG-MA森林圖

圖3 CPB前后TEG-R森林圖

圖4 CPB前后TEG-K森林圖

圖5 CPB前后TEG-Angle森林圖

2.2.2 TEG各指標(biāo)的參考價(jià)值R值的參考價(jià)值遠(yuǎn)低于其他三項(xiàng)指標(biāo)（95%CI：0.33～1.16，其區(qū)間寬度W=0.83）。Angle值參考價(jià)值最大（95%CI：-0.59～-0.23，其區(qū)間寬度W=0.36）。K值與MA值參考價(jià)值亦較大，K：（95%CI：0.3 8～0.85，其區(qū)間寬度W=0.47），MA：（95%CI：-1.10～-0.65，其區(qū)間寬度W=0.45）。

2.2.3 TEG各指標(biāo)的干擾因素R值干擾因素最多（異質(zhì)性P＜0.00001，I2=85%），亞組分析中樣本量大小與研究中心均是其異質(zhì)性來(lái)源。反而余下三項(xiàng)指標(biāo)異質(zhì)性尚可接受，K：（P=0.02，I2=54%）、Angle：（P=0.17，I2=29%）、MA：（P=0.04，I2=48%）；且亞組分析中這三項(xiàng)指標(biāo)異質(zhì)性來(lái)源亦少。

表2 TEG各指標(biāo)亞組分析

2.3 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)根據(jù)漏斗圖及Egger試驗(yàn)（R值：截距=-7.037089，斜率=1.233829，P=0.042；K值：截距=-1.934481，斜率=-0.1016365，P=0.443；Angle值：截距=1.93355，斜率=-0.0824061，P=0.329；MA值：截距=3.201338，斜率=0.0156154，P=0.141），表明對(duì)TEG指標(biāo)R值的分析中發(fā)表偏倚具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即R值受到發(fā)表偏倚的影響；而對(duì)TEG其他三項(xiàng)指標(biāo)的分析，發(fā)表偏倚不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即發(fā)表偏倚對(duì)K值、Angle值及MA值影響不大。

3 討論

CPB是心臟外科手術(shù)中重要的輔助手段，主要作用是維持術(shù)中患者的循環(huán)功能，但極易導(dǎo)致患者凝血功能紊亂，進(jìn)而造成其術(shù)后的非外科性出血。如前文所述，非外科性出血可增加二次開(kāi)胸手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[8]。但隨著科技和醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，CPB有了很大的改進(jìn)，其中高分子生物材料的生物相容性及抗凝特性有了較大的提高，血泵及氧合器也都在不斷的更新?lián)Q代。故而CPB對(duì)患者凝血功能的影響有了較大的改善，但程度有限。CPB術(shù)后仍需通過(guò)輸血來(lái)繼續(xù)改善患者凝血功能。并且至今還沒(méi)有統(tǒng)一有效的預(yù)測(cè)心臟術(shù)后輸血需求的檢測(cè)方法[27]。同時(shí)血液供需之間的矛盾逐漸增大，但這也促進(jìn)了各臨床醫(yī)生及學(xué)者對(duì)術(shù)后輸血的研究。隨著研究的加深，發(fā)現(xiàn)通過(guò)傳統(tǒng)的凝血試驗(yàn)來(lái)指導(dǎo)患者術(shù)后輸血的效果是有限的[28,29]。此外，研究者發(fā)現(xiàn)TEG較凝血試驗(yàn)在指導(dǎo)術(shù)后輸血方面更有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗鼨z測(cè)的是凝血全貌，了解的是血液凝固的動(dòng)態(tài)變化情況，并且TEG能夠較快的顯示檢測(cè)結(jié)果。1999年Shore等[30]就證實(shí)TEG可指導(dǎo)心臟術(shù)后的輸血。而2013年Bolliger等[31]也表明在指導(dǎo)輸血方面TEG可顯著減少輸血量。更有文獻(xiàn)表明如果患者凝血試驗(yàn)結(jié)果異常而TEG結(jié)果正常時(shí)，可考慮暫不予輸注血制品[32,33]。

TEG指導(dǎo)輸血可個(gè)體化、精準(zhǔn)化，使輸血更加安全有效。根據(jù)2011年Afshari對(duì)心臟外科患者進(jìn)行的一項(xiàng)大型回顧性研究，及對(duì)出血患者進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析，均未表明TEG對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率有關(guān)[34]。即從安全性的角度表明了TEG指導(dǎo)術(shù)后輸血的可行性。但TEG也有一定的局限性，正常情況下，凝血過(guò)程是以血小板黏附于受損的血管壁為起始，但TEG無(wú)法檢測(cè)這種血小板和血管內(nèi)皮的相互作用。典型例子即VwF因子缺乏的患者，其血凝塊功能可以正常，但因血小板與血管內(nèi)皮之間粘附性差，導(dǎo)致血凝塊不能粘附到受損的血管壁處而造成出血[35]。此外TEG指導(dǎo)臨床輸血的最主要問(wèn)題還在于輸血的參考標(biāo)準(zhǔn)仍存在較大爭(zhēng)議[9-14]。存在爭(zhēng)議的原因復(fù)雜且多，作者結(jié)合臨床，在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)TEG檢測(cè)時(shí)很容易受到影響，尤以R值為甚。但尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)對(duì)CPB手術(shù)前后TEG各指標(biāo)的參考價(jià)值進(jìn)行分析。

本Meta分析結(jié)果中TEG各指標(biāo)95%可信區(qū)間均不包含0，故而說(shuō)明各項(xiàng)指標(biāo)都均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即CPB對(duì)TEG各指標(biāo)均有影響。這亦是TEG指導(dǎo)CPB術(shù)后輸血的基礎(chǔ)，同時(shí)也表明，CPB手術(shù)前后患者的凝血因子、纖維蛋白原及血小板等凝血物質(zhì)的確有較大的變化。

反應(yīng)凝血因子的R值是從TEG測(cè)試開(kāi)始到圖形開(kāi)口至2 mm的時(shí)間，反映所有參加凝血因子的綜合作用以判斷凝血因子是否缺乏或活性是否降低。其標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差為0.74僅小于0.88（MA值），表明其受CPB的影響僅次于MA值，即CPB對(duì)患者凝血因子亦有較大損害。但其95%可信區(qū)間寬度0.83顯著大于其他三項(xiàng)，可表明其精密度顯著低于其他三項(xiàng)，即其誤差較大，可靠性較低。同時(shí)其I2=85%表明R值來(lái)源異質(zhì)性高，從R值的亞組分析來(lái)看，樣本量大小及研究中心均是其異質(zhì)性來(lái)源，且分亞組后其異質(zhì)性仍高，與臨床上R值最易受影響有關(guān)，如：上杯操作的時(shí)間、試劑與血樣的配比、機(jī)器的校對(duì)及實(shí)驗(yàn)人員是否正規(guī)培訓(xùn)等均會(huì)產(chǎn)生誤差。以上亦可說(shuō)明其參考價(jià)值遠(yuǎn)低于其他三項(xiàng)指標(biāo)。這與在一項(xiàng)研究中R值敏感性較其他指標(biāo)均低的結(jié)果相符[36]。

主要反應(yīng)纖維蛋白原的是K值和Angle值，其中K值反應(yīng)血凝塊形成時(shí)間，是從R值檢測(cè)完成到圖形開(kāi)口至20 mm的時(shí)間，反應(yīng)纖維蛋白原和血小板在凝血塊開(kāi)始形成時(shí)的共同作用結(jié)果。Angle值是從血凝塊形成點(diǎn)至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角，即血凝塊達(dá)到這一強(qiáng)度的速率。K 值和Angle角均反映纖維蛋白原的水平。K值標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差為0.61小于0.74（R值）和0.88（MA值）但大于0.41（Angle值），說(shuō)明K值受CPB的影響較MA值及R值小、較Angle值大。單從結(jié)果分析，可理解為CPB對(duì)纖維蛋白原的影響最小。但K值與Angle值的比較結(jié)果與實(shí)際臨床中重度低凝狀態(tài)下K值測(cè)不出而Angle值可以測(cè)出相符合，從兩者可信區(qū)間寬度的比較來(lái)看，Angle值的參考價(jià)值較K值大。

MA值即最大振幅，反映血凝塊最大強(qiáng)度或硬度，血塊強(qiáng)度中，血小板的貢獻(xiàn)約為80%， 纖維蛋白原的貢獻(xiàn)約為20%。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差的比較，MA值最大，說(shuō)明MA受CPB影響最大，與各文獻(xiàn)中表明血小板質(zhì)量和數(shù)量的受損是CPB術(shù)后非外科性出血的主要原因相符[37]。

TEG指導(dǎo)輸血已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，其主要通過(guò)插入盛血杯中的小圓柱體上連接的傳感器將血液凝固過(guò)程中小圓柱體轉(zhuǎn)動(dòng)的過(guò)程以圖像的形式表現(xiàn)出來(lái)，并測(cè)量相應(yīng)的值即TEG各指標(biāo)。目前TEG指導(dǎo)輸血主要是以R值做為輸注新鮮冰凍血漿的依據(jù)，以MA值來(lái)決定是否輸注血小板、以K值及Angle值來(lái)判斷是否輸注冷沉淀。根據(jù)該Meta分析，R值的參考價(jià)值遠(yuǎn)低于其他三項(xiàng)指標(biāo)，且CPB對(duì)R值的影響僅稍次于MA值。既往眾多研究都表明CPB主要損害患者的血小板，所以各學(xué)者多以血小板的損害為研究重點(diǎn)，但根據(jù)對(duì)臨床實(shí)踐中的觀察及本Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)CPB術(shù)后凝血因子的損害亦較重，且TEG指標(biāo)R值的可靠性遠(yuǎn)較其他指標(biāo)低，故而在此希望有更多關(guān)于CPB對(duì)凝血因子損害的研究，以加快對(duì)TEG指導(dǎo)術(shù)后輸血的完善，進(jìn)而降低心臟術(shù)后非外科性出血的發(fā)生率。

CPB對(duì)心臟手術(shù)中患者凝血功能的損害以血小板為首，凝血因子次之，纖維蛋白原最輕；TEG指標(biāo)中R值誤差來(lái)源較多，其參考價(jià)值最小；余三項(xiàng)參考價(jià)值差異不大，但同為代表纖維蛋白原的K值與Angle值相比較而言，Angle值參考價(jià)值更大。