王哲，陳朝秀，蘇勇，盧婷，周大燕，張薇薇，徐強(qiáng)

心力衰竭（心衰）是由心臟收縮和/或舒張功能障礙，導(dǎo)致的一組臨床綜合征，目前我國罹患心衰患者約1000萬，患病率約0.9%[1]，隨著我國人口老年化加劇，心血管、內(nèi)分泌、呼吸系統(tǒng)等慢性疾病發(fā)病率的逐年上升，該病患病率呈逐年升高趨勢[2]。心衰患者常合并多種疾病，往往互相影響導(dǎo)致疾病加重、惡化、反復(fù)住院，進(jìn)而導(dǎo)致死亡率居高不下，目前我國相關(guān)研究結(jié)果顯示心衰患者住院期間病死率為4.1%左右[3]，雖較以往已明顯下降但仍位于高值，甚至部分終末期心衰患者5年死亡率還高于某些惡性腫瘤，已成為健康的重負(fù)[4]。

心衰治療主要包括藥物治療及非藥物治療，目前基于ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的金三角藥物治療，已明顯降低心衰患者死亡率并進(jìn)一步改善患者預(yù)后，但仍有部分患者無法有效控制，最終進(jìn)展至終末期心衰而需要心臟再同步化等非藥物手段治療[5]。因此，心衰前期藥物優(yōu)化的治療成為控制心衰進(jìn)一步加重有效手段，除西藥基礎(chǔ)治療外，祖國醫(yī)學(xué)亦在心衰防治方面有著悠久歷史且獨(dú)具特色的作用[6]，近年中醫(yī)藥物的發(fā)展打破了傳統(tǒng)中藥給藥模式，新型中藥靜脈制劑彌補(bǔ)以往口服給藥的不足，更易讓患者接受。參芎葡萄糖注射液為復(fù)方制劑，已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其治療心衰的療效[7-16]，但尚未見全面系統(tǒng)評價(jià)。本研究通過檢索相關(guān)文獻(xiàn)，對相關(guān)臨床研究進(jìn)行Meta分析，以期為臨床應(yīng)用提供更可靠的證據(jù)，尋求更優(yōu)的藥物治療策略。

1 方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)符合以下標(biāo)準(zhǔn)，研究包括：設(shè)計(jì)為臨床隨機(jī)對照。試驗(yàn)組與對照組的干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組心衰患者接受基礎(chǔ)治療同時接受參芎葡萄糖藥物治療，對照組西醫(yī)基礎(chǔ)治療；主要觀察指標(biāo)為治療后心功能改善情況、腦鈉肽（BNP）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。心功能評定以NYHA心功能分級為標(biāo)準(zhǔn)，并以顯效、有效、無效進(jìn)行效果評價(jià)。顯效：心功能改善2級以上；有效：心功能改善1級，癥狀好轉(zhuǎn)；無效：心功能無改善，癥狀不緩解；次要觀察指標(biāo)為不良反應(yīng)（皮疹、心悸、動脈炎、消化道不適）。入選患者符合心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)對年齡、民族不限。每項(xiàng)研究的參芎葡萄糖藥物使用至少10 d。

1.2 數(shù)據(jù)源和搜索策略根據(jù)系統(tǒng)評價(jià)首選報(bào)告項(xiàng)目和隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析組（PRISMA）及Cochrane系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析手冊進(jìn)行的。系統(tǒng)地搜索包括萬方、維普、CNKI和Cochrane中心對照試驗(yàn)中心（CENTRAL）進(jìn)行相關(guān)研究；使用下列術(shù)語的組合：“參芎葡萄糖”、“心衰”、“心力衰竭”、“隨機(jī)”、“隨機(jī)對照”。此外，手動掃描檢索到的文章和評論的參考列表以進(jìn)行相關(guān)研究。搜索數(shù)據(jù)庫搜索時對語言無限制；檢索時限為建庫至2018年6月27日。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估兩位作者獨(dú)立完成數(shù)據(jù)庫搜索，數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估。分歧以協(xié)商一致方式得到解決。提取有關(guān)研究設(shè)計(jì)，患者特征，干預(yù)治療和報(bào)告結(jié)果的數(shù)據(jù)。使用Cochrane的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具評估RCT的質(zhì)量，其中包括以下內(nèi)容：序列生成、隱瞞分配、致盲、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性結(jié)果報(bào)告和其他偏見的潛在來源。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析對于連續(xù)結(jié)果，加權(quán)平均差（MD）和95%置信區(qū)間（CI）用于描述匯總結(jié)果。對于分類結(jié)果，計(jì)算比值比（OR）和95%CI。通過Cochrane的Q檢驗(yàn)分析所包括的RCT中的異質(zhì)性。計(jì)算I2統(tǒng)計(jì)量，值＜25%、25%至50%和＞50%分別表示低、中和高異質(zhì)性。如果沒有檢測到顯著的異質(zhì)性，則應(yīng)用固定效應(yīng)模型來匯總RCT的結(jié)果（P＞0.1，I2≤50%）；否則，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。基于漏斗圖的對稱性確定發(fā)表偏倚。使用RevMan軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（版本5.3，用于Meta分析的Cochrane協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，英國）。

2 結(jié)果

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.1 數(shù)據(jù)庫搜索最初，從文獻(xiàn)檢索中檢索到18篇可能相關(guān)的文章（圖1）。在篩選標(biāo)題和摘要后，排除了2篇文章，主要是因?yàn)椴幌嚓P(guān)，獲得全文后再次排除4篇主要相關(guān)文獻(xiàn)無有效研究足夠的數(shù)據(jù)以及無基礎(chǔ)心衰藥物治療，最后11項(xiàng)研究被納入的Meta分析[7-15]。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征所有納入的隨機(jī)對照研究均在2010年至2017年期間公布（表1）。納入隨機(jī)對照研究的樣本量從40～360。男性的百分比44.6%～92.1%不等，平均年齡55.3～81歲。相當(dāng)大比例的患者為冠心病心衰患者（54.8%），少部分為肺心病心衰患者（45.2%）。治療療程10～20 d，病程0.8～18年。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià)按照Cochrane Reviewer's Handbook 5.3評價(jià)隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量的6條評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法（對研究對象及研究結(jié)果使用盲法）、結(jié)局資料的完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚，詳見圖2。

圖2 納入研究的質(zhì)量評估

2.4 心功能改善情況納入11項(xiàng)臨床研究[7-15]均有效記錄了患者心功能改善情況，其中4項(xiàng)研究評估了冠心病心衰患者中使用參芎葡糖治療后心功能情況，6項(xiàng)研究評價(jià)了肺心病心衰患者使用后心功能情況，在所包括的研究中未檢測到顯著的異質(zhì)性（P=0.93，I2=0%）。使用固定效應(yīng)模型的合并結(jié)果表明，所有治療后在有效性方面具有可比性（肺心病心衰組：RR=0.34，95%CI：0.22～0.53，P=0.79；冠心病心衰組：R=0.33，95%CI：0.17～0.63，P=0.80；圖3）。

圖3 冠心病心衰患者中使用參芎葡糖治療后心功能改善的Meta分析

2.5 BNP11項(xiàng)臨床研究中3項(xiàng)[7,8,10]有BNP檢驗(yàn)結(jié)果，其中全為肺心病所致的心衰患者，臨床異質(zhì)性大，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組BNP降低優(yōu)于對照組（MD=-70.43，95%CI：-80.35～-60.50，P=0.0003；圖4）。

2.6 LVEF有3篇臨床研究含有LVEF的檢查結(jié)果，由于1篇文獻(xiàn)研究[17]人群為高齡老人，心功能改善有限在進(jìn)行LVEF分析時導(dǎo)致異質(zhì)性過高，故未將該篇文獻(xiàn)納入分析，整體結(jié)果顯示治療組LVEF值升高優(yōu)于對照組（MD=10.24，95%CI：8.64～11.84，P=0.74；圖5）。

2.7 安全性系統(tǒng)評價(jià)納入的11項(xiàng)臨床研究均未報(bào)告參芎葡萄糖藥物的不良反應(yīng)，需在今后的臨床研究中繼續(xù)對該藥的安全性進(jìn)行觀察。

圖4 肺心病所致心衰患者的BNP改善情況

圖5 3篇臨床研究使用參芎葡萄糖對左室射血分?jǐn)?shù)改善情況的META分析

3 討論

近年來心衰治療領(lǐng)域的進(jìn)展已明顯改善了患者預(yù)后及死亡率，但整體情況仍不容樂觀。在心衰患者中，由于心臟損傷或血液動力學(xué)發(fā)生障礙，可導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生，而心肌纖維化在心衰的發(fā)生和發(fā)展過程中起至關(guān)重要的作用[18]，目前筆者治療心臟纖維化方法主要是ACEI、ARB和β受體阻滯劑，但效果有限，不能阻止心肌纖維化的進(jìn)展。因此尋找新的有效抗心肌纖維化藥物是重中之重。

通過對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的研究，心衰在中醫(yī)上歸屬于“心水”、“喘證”等癥候群，治療上一般以益氣溫陽、活血利水為原則。而參芎葡萄糖具有上述效果特點(diǎn)，通過納入研究的11項(xiàng)臨床研究中，通過構(gòu)建“金三角”抗心衰治療基礎(chǔ)之上聯(lián)合參芎葡萄糖注射液治療，患者在心功能、LVEF、BNP及癥狀緩解情況上可觀察到較對照組具有差異性，可更好的改善患者癥狀。綜合分析考慮其與能夠抗心肌纖維化有關(guān)。

參芎葡萄糖是由丹參素和鹽酸川芎嗪復(fù)方組成，丹參基于目前的大量研究已經(jīng)明確其具有保護(hù)心肌細(xì)胞-抗再灌注損傷、抑制心肌細(xì)胞肥大、抗動脈硬化、改善心肌血流動力學(xué)、降低心肌氧耗等作用[19]，其在冠心病等疾病中應(yīng)用廣泛，而川芎嗪是由川芎根中提取的生物堿，除了具有抗血栓、改善微循環(huán)、改善血液流變學(xué)、保護(hù)心肌細(xì)胞、清除氧自由基、抗脂質(zhì)氧化等廣泛的藥理作用外、還有抗組織纖維化的作用[20]。目前能反映心臟纖維化的標(biāo)志物Col Ⅰ、Col Ⅲ[21]。盧山等[22]研究發(fā)現(xiàn)在使用參芎葡萄糖的心衰患者中，血清中Gal-3及PLGF表達(dá)明顯降低，同時發(fā)現(xiàn)由于Gal-3、PLGF的低表達(dá)導(dǎo)致Col Ⅰ、Col Ⅲ的合成顯著減少，從而達(dá)到抑制心肌組織纖維化的進(jìn)展，改善心室順應(yīng)性，最終達(dá)到控制心衰癥狀，改善心功能延緩疾病進(jìn)展的目的。我們研究也發(fā)現(xiàn)無論在冠心病心衰患者人群中或者是肺源性心臟病人群中參芎葡萄糖均能表現(xiàn)出相似結(jié)果，效果確切。

該薈萃分析有幾個局限性。首先，因?yàn)橛邢薜碾S機(jī)數(shù)據(jù)；其次，應(yīng)該考慮各項(xiàng)研究中文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，較多研究設(shè)計(jì)存在局限性沒有根據(jù)中藥自身特點(diǎn)設(shè)計(jì)，部分觀察指標(biāo)代表性差，定性指標(biāo)較多缺少量化，可能對Meta分析的結(jié)果產(chǎn)生一定影響。期待更多高質(zhì)量的隨機(jī)、雙盲、對照研究為中成藥的研究提供更多的科學(xué)依據(jù)。

綜上所述，基礎(chǔ)抗心衰治療聯(lián)合參芎葡萄糖可進(jìn)一步改善慢性心衰患者的心功能、LVEF，降低BNP，使用安全有效。