曾浩煒，陳銳，陳維維，譚卜川，楊萍

同其他心血管疾病一樣，急性心肌梗死（AMI）的發(fā)生也有其晝夜節(jié)律[1]。不同地區(qū)及不同種族AMI發(fā)生的晝夜節(jié)律也有區(qū)別[2-4]，但更多的研究傾向于早晨為心梗發(fā)生的高峰期[1,5-7]，有的研究甚至發(fā)現(xiàn)第二高峰[3,8]。研究進一步發(fā)現(xiàn)AMI的發(fā)生不僅有其晝夜節(jié)律，且晝夜節(jié)律和預后密切相關。Henriques等研究發(fā)現(xiàn)18:00～08:00期間發(fā)生的AMI較08:00～18:00之間發(fā)生的AMI有更高的30 d死亡率[9]；Bae等則研究發(fā)現(xiàn)18:00～23:59發(fā)生的AMI患者有更高的12個月死亡率，考慮與18:00～23:59發(fā)生的AMI患者有較高的肌酐水平、更多患者其Killip分級≥Ⅲ級、更多患者應用了利尿劑，且有較低的左室射血分數(shù)相關[6]。Mogabgab等研究發(fā)現(xiàn)，14:00～21:59期間發(fā)生的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）其30 d內(nèi)的全因死亡率、缺血復合終點、泵衰竭復合終點均較其他時間發(fā)生的STEMI明顯升高[10]。而Nakashima等則研究發(fā)現(xiàn)06:00～11:59期間發(fā)生AMI的患者較其他時間發(fā)生AMI的患者有更高的再發(fā)急性冠脈綜合征（ACS）、主要不良心臟事件（MACE）的風險，且因進展性病變再次行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的比例較高[6]。國內(nèi)關于AMI發(fā)生的晝夜節(jié)律描述的研究不少見，但關于AMI晝夜節(jié)律和預后的研究較少。本研究主要目的在于探索中國人AMI發(fā)生的晝夜節(jié)律和預后的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組回顧分析2015年1月1日～2016年10月25日就診于吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院診斷為AMI且AMI發(fā)生時間明確的患者467例，其中男性343例，女性124例，年齡58.6±11.1歲。AMI的診斷按照WHO的診斷標準[11]：典型的臨床表現(xiàn)：至少持續(xù)30 min且不能被硝酸酯類藥物緩解的胸痛；特征性心電圖表現(xiàn)：至少2個相鄰導聯(lián)示病理性Q波或持久的ST段抬高或壓低＞0.1 mV；血清心肌標志物水平動態(tài)改變：肌酸磷酸激酶（CK）或其同工酶（CK-MB）或心肌肌鈣蛋白（cTn）高于正常上限的2倍；3項中具備2項，特別是后2項即可確診。排除標準：無胸痛癥狀的AMI；胸痛開始時間不明確；既往心肌梗死（心梗）、心力衰竭（心衰）病史；既往冠狀動脈（冠脈）支架植入、冠脈旁路移植術病史；既往嚴重肺部疾病、肝、腎功能不全者及其他嚴重影響壽命的疾病。心梗發(fā)生時間以患者及其家屬自述開始胸痛的時間為依據(jù)。將患者按AMI發(fā)生時間分為2組：早晨組（定義為06:00～11:59期間發(fā)生的AMI）和其他時間組。

1.2 方法

1.2.1 住院期間臨床基本資料收集回顧分析其基本臨床資料、在院期間發(fā)生的心衰、全因性死亡。心衰指聽診聞及肺部啰音或靜脈應用利尿劑、或靜脈應用強心藥物。其中排除因高血壓、腎功能不全、電解質紊亂而應用利尿劑者。

1.2.2 隨訪期間資料收集隨訪時間＞1年，隨訪MACE事件的發(fā)生情況，包括全因性死亡、再發(fā)急性冠脈綜合征（ACS）、因心衰再次住院。ACS指冠心病中急性發(fā)作的類型，包括不穩(wěn)定型心絞痛和AMI?；颊哳A后結果主要取自患者門診隨訪時的醫(yī)療記錄或患者再次住院時住院病歷。當缺乏以上兩種途徑時，同患者或了解其病情的患者家屬通過電話溝通。

1.2.3 隨訪期間復查造影結果在隨訪的過程中104例患者復查冠脈造影，PCI不良事件主要包括靶病變血運重建（TLR）、靶血管血運重建（TVR）及非靶血管血運重建（NON-TVR）。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗； 計數(shù)資料以例數(shù)（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。AMI發(fā)生的晝夜節(jié)律分布采用χ2擬合優(yōu)度檢驗；再發(fā)ACS、因心衰再次住院、全因死亡及MACE事件的累計發(fā)生率以Kaplan-Meier生存曲線表示，組間比較用Log-rank檢驗；多因素COX回歸分析影響出院后因心衰再次住院、MACE、NON-TVR的獨立預測因子。采用雙側檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 AMI發(fā)生的晝夜節(jié)律AMI發(fā)生的晝夜節(jié)律在圖1中顯示，將24 h按每2 h劃分，在06:00～07:59期間出現(xiàn)一個高峰（13.27%），χ2擬合優(yōu)度檢驗示分布具有統(tǒng)計學差異（P＜0.001）；按每6 h劃分，在06:00～11:59期間出現(xiàn)一個高峰（34.69%），χ2擬合優(yōu)度檢驗示分布具有統(tǒng)計學差異（P＜0.001）。

2.2 兩組患者的臨床資料特點兩組患者的年齡、性別、既往高血壓病、糖尿病、高脂血癥病史、入院肌鈣蛋白（TNi）、隨機血糖、肌酐（CREA）、收縮壓、心率、EF值、Killip分級≥Ⅱ級的比例、平均住院時間、首次經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術（PTCA）的有效性、NSTEMI的比例、心梗部位、多支血管病變的比例、平均植入支架數(shù)及出院后藥物治療等方面均無統(tǒng)計學差異（P均＞0.05）；但早晨組的患者較其他時間組患者有較低的BMI、較高的中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR），較短的醫(yī)院大門到球囊擴張時間（DtoB），更少的既往吸煙史，且均具有統(tǒng)計學差異（P均＜0.05）（表1）。

2.3 兩組患者住院期間發(fā)生心力衰竭及死亡的比較早晨組患者住院期間有44例發(fā)生心衰，其他時間發(fā)生的AMI有62例發(fā)生心衰，兩者間無統(tǒng)計學差異（27.2%vs. 20.3%，P=0.093）；早晨組患者住院期間有7例死亡，其他時間發(fā)生的AMI患者住院期間有13例死亡，兩者之間亦無統(tǒng)計學差異（4.3%vs. 4.3%，P=0.976）。

2.4 兩組患者出院后MACE發(fā)生率的比較所有患者平均隨訪時間22.56±8.92個月，應用Kaplan-Meier生存曲線，早晨組和其他時間組患者因發(fā)生心衰而住院的Kaplan-Meier生存曲線交叉，故以交叉點12個月為界，單獨分析12個月之內(nèi)兩組患者MACE、全因死亡、因心衰再次住院、再發(fā)ACS的Kaplan-Meier生存曲線。12個月之內(nèi)兩組患者MACE的Kaplan-Meier生存曲線（圖2A）示早晨組的患者12個月之內(nèi)MACE的累計發(fā)生率較其他時間組患者高，具有統(tǒng)計學差異（76.3%vs.50.3%，P=0.041）。各種不良心血管事件單獨分析：早晨組的患者出院12個月之內(nèi)有較高的因心衰再次住院（圖2C）的累計風險，且具有統(tǒng)計學差異（53.5%vs. 39.3%，P=0.032）；而全因死亡（圖2B）和再發(fā)ACS的累計風險（圖2D）的比較中，兩組患者無統(tǒng)計學差異（45.3%vs. 48.5%，P=0.884；35.7%vs. 34.7%，P=0.978）。

圖1 AMI發(fā)生的晝夜節(jié)律 A將24 h按每2 h劃分；B將24 h按每6 h劃分

表1 兩組患者臨床基線資料的比較結果

圖2 Kaplan-Meier生存曲線（A）出院后12個月之內(nèi)MACE（B）出院后12個月之內(nèi)全因死亡（C）出院后12個月之內(nèi)因心衰再次住院（D）出院后12個月之內(nèi)再次發(fā)作的ACS

2.5 COX回歸出院后MACE事件的多因素COX回歸分析，在調(diào)整性別、DtoB時間、高血壓、糖尿病、肌酐水平、Killip分級、EF值、BMI、吸煙史、多支血管病變等因素后，AMI發(fā)生在06:00～11:59期間不是出院后MACE的一個獨立危險因素（表2）。

表2 出院后MACE的多因素Cox回歸分析結果

出院后因心衰再入院的多因素COX回歸分析，在調(diào)整性別、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、肌酐水平、Killip分級、多支血管病變等因素后，AMI發(fā)生在06:00～11:59期間、DtoB時間＞90 min、EF值＜50%均為患者出院后發(fā)生心衰的危險因素（表3）。

2.6 兩組患者復查造影結果的比較隨訪過程中有104例復查造影，其中早晨組41例，其他時間組63例。早晨組中2例行TLR，6例行TVR，而其他時間組中7例行TLR，12例行TVR，兩組間無明顯統(tǒng)計學差異（4.9%vs. 11.1%，P=0.269；14.6%vs. 19.0%，P=0.561）。但早晨組有12例行NONTVR，而其他時間組7例行NON-TVR，兩者間具有統(tǒng)計學差異（29.3%vs. 11.1%，P=0.019）。應用多因素COX回歸分析，調(diào)整年齡、性別、DtoB時間、BMI、高血壓、高脂血癥、糖尿病、肌酐水平、Killip分級、EF值等因素后，AMI發(fā)生在06:00～11:59期間不是NONTVR的一個獨立危險因素，而吸煙史和多支血管病變?yōu)镹ONTVR的危險因素（表4）。

表3 出院后因心衰再次住院的多因素Cox回歸分析結果

表4 NONTVR的多因素Cox回歸分析結果

3 討論

同既往研究[1,5-7]，本研究發(fā)現(xiàn)將24 h按每2 h劃分，在06:00～07:59期間出現(xiàn)AMI發(fā)生的一個高峰（13.27%）；按每6 h劃分，在06:00～11:59期間出現(xiàn)AMI發(fā)生的一個高峰（34.69%）。Kaplan-Meier生存曲線示出院后12個月內(nèi)早晨組患者有更高的MACE累計風險，因心衰再次住院的累計風險，以及更高的NON-TVR發(fā)生率，多因素COX回歸分析顯示，AMI發(fā)生在06:00～11:59期間是AMI患者出院后12個月內(nèi)因心衰再次住院的獨立危險因素。

3.1 AMI的發(fā)生以早晨為高峰的機制AMI的晝夜節(jié)律以06:00～11:59為高峰，其可能的發(fā)生機制如下：血壓的升高[12]、斑塊破裂[13]、體內(nèi)激素水平的晝夜變化[14]、纖維蛋白溶解活性的變化[15]、血小板聚集功能的變化[16]、血管內(nèi)皮細胞的功能的變化等[17]。

3.2 兩組患者臨床基本資料差異的可能機制及其對預后的影響本次研究中兩組患者基線資料相比，早晨組患者具有更低的BMI、更高的NLR、更短的DtoB時間、更少比例的患者具有吸煙史的特點，其余均無明顯差異。既往研究表明肥胖是心血管疾病的危險因素[18]，然而更多的研究表明AMI后肥胖患者的死亡率較低[19-21]，即所謂的“肥胖悖論”。Ikeda等[22]研究發(fā)現(xiàn)AMI患者中BMI＜25 kg/m2患者較BMI＞25 kg/m2的患者在長期隨訪中有較高的主要不良心臟和腦血管事件（MACCE）的發(fā)生率，該研究的臨床預后包括由全因死亡、卒中、靶血管血運重建、非致死性心肌梗死、再次住院等組成的主要不良心臟和腦血管事件。Sohn等[23]用MRI評估行PCI的STEMI患者心肌梗死面積大小發(fā)現(xiàn)：BMI≥25 kg/m2的患者較BMI＜25 kg/m2的患者有更小的梗死面積和缺血面積。本研究中06:00～11:59期間發(fā)生的AMI患者有更低的BMI，但出院后12個月之內(nèi)具有更高的因心衰再次住院的累計風險、更高的MACE累計風險及更多的患者行NON-TVR。AMI的患者出院后因心衰再次住院發(fā)生率與BMI的關系值得進一步探究。近年來中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）作為一個炎癥反應的標志物在心源性及非心源性疾病中逐漸引起人們重視，也是STEMI患者行PCI之后遠期預后的一個預測因素[24,25]。Ayca等發(fā)現(xiàn)較高的NLR與支架內(nèi)血栓形成及住院期間死亡率相關[26]，Karakas等研究發(fā)現(xiàn)升高的NLR同升高的紅細胞體積分布寬度與急性前壁心肌梗死行PCI后心臟收縮功能不全相關[27]，Shin等發(fā)現(xiàn)NLR連同C-反應蛋白和AMI患者行PCI術后的長期死亡率相關[28]，而此次研究中發(fā)現(xiàn)06:00～11:59期間發(fā)生的AMI患者有較高的NLR，伴出院后12個月之內(nèi)具有更高的因心衰再次住院的累計風險、更高的MACE累計風險及更多的患者行NON-TVR。06:00～11:59期間發(fā)生AMI的患者較其他時間發(fā)生AMI的患者相比有更低比例的吸煙史，這與既往研究相一致[6,8,29]，考慮吸煙患者AMI發(fā)生的晝夜節(jié)律不同于不吸煙患者。既往研究表明較長時間的DtoB時間與更差的預后相關[30]，而本次研究中06:00～11:59期間發(fā)生的AMI有較短時間的DtoB時間，卻有相對較差的臨床預后，說明其中還有其他機制影響預后，需進一步探索。

3.3 AMI的發(fā)生時間與出院12個月之內(nèi)預后的關系及可能的機制此次研究發(fā)現(xiàn)06:00～11:59期間發(fā)生的AMI患者出院12個月之內(nèi)有較高的因心衰再次住院的累計風險。出院后心梗后心衰的機制有心肌損傷導致炎性級聯(lián)反應的激活，包括早期中性粒細胞浸潤，隨后單核-巨噬細胞浸潤，心梗后3～5 d后伴隨纖維母細胞的活化和進展性的瘢痕形成逐漸由炎癥反應轉向修復過程[31]。隨著時間發(fā)展，代償性的RAAS系統(tǒng)激活和交感神經(jīng)興奮，心肌重構，心室?guī)缀谓Y構發(fā)生改變，室壁變薄，瓣膜反流和進一步的心肌細胞的丟失[32]。HORIZONS-AMI研究中發(fā)現(xiàn)AMI患者出院后2年之內(nèi)發(fā)生心衰的危險因素有既往心梗、較低的EF值、女性、胰島素治療的糖尿病[33]。在 CARE和VALIANT研究中，AMI患者出院后發(fā)生心衰的危險因素有年齡、糖尿病、腎功能不全、較低的EF值及入院Killip分級≥Ⅱ級[34,35]。此次研究發(fā)現(xiàn)06:00～11:59期間發(fā)生的AMI患者出院12個月之內(nèi)有較高的因心衰再次住院的累計風險，且AMI發(fā)生在06:00～11:59期間是AMI患者出院后因心衰再次住院的一個獨立危險因素。Barneto和Suarez-Barrientos等研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生在06:00～12:00期間的STEMI比其他時間發(fā)生的AMI有更大的心肌梗死面積[36,37]。由于AMI后心梗面積與臨床不良結局密切相關，其中包括心梗后心衰[38]，本研究發(fā)現(xiàn)06:00～12:00期間發(fā)生的AMI較其他時間發(fā)生的AMI有更高比例患者因心衰再次住院，考慮與06:00～12:00期間發(fā)生的AMI心梗面積較大有，其進一步機制需進一步探究。

同既往關于A M I 的晝夜節(jié)律與預后之間關系的研究相比：Nakashima等則研究發(fā)現(xiàn)06:00～11:59期間發(fā)生AMI的患者較其他時間發(fā)生AMI的患者有更高的ACS復發(fā)率[6]，而本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者之間復發(fā)ACS的發(fā)生率無明顯差異，Yudi等[39]在研究中發(fā)現(xiàn)AMI后再次發(fā)生ACS的獨立預測因素有冠脈旁路移植術、心衰、女性、多血管病變、射血分數(shù)在30%～45%之間、既往PCI術后和糖尿病，而本次研究排除了既往冠脈旁路移植術后、既往PCI的患者，且兩組患者在EF值、住院期間發(fā)生的心衰、多血管病變、糖尿病方面均無差異，可能導致此次研究發(fā)現(xiàn)患者出院后再次ACS的累積發(fā)生率無明顯異常。

3.4 研究的局限性 此次研究主要發(fā)現(xiàn)06:00～11:59期間發(fā)生的AMI患者出院12個月之內(nèi)有較高的因心衰再次住院的累計風險，且AMI發(fā)生在06:00～11:59期間是AMI患者出院后因心衰再次住院的一個獨立危險因素。故AMI患者出院前應早期識別這些易發(fā)生心衰的危險人群，并給予全面的藥物治療及心臟康復治療，加強隨訪，及時處理出現(xiàn)的不良事件。本研究的不足：本研究平均隨訪時間22.56±8.924個月，做整體Kaplan-Meier生存曲線分析時由于兩組曲線交叉，以交叉點為界，僅做了12個月之內(nèi)的臨床結局的分析；樣本量偏小，隨訪時間較短，失訪率較高，研究結果有待大規(guī)模臨床試驗證實；本研究為單中心的研究，部分臨床資料具有片面性，可能會影響結論；臨床結局除了參考患者再次住院的病歷資料，未再次住院的患者通過電話隨訪詢問患者家屬或本人，對于再發(fā)ACS、出院后發(fā)生心衰的定義等會產(chǎn)生偏差，導致結論的偏差。應完善隨訪系統(tǒng)，加強出院患者的隨訪，擴大樣本量，以便以后的研究。