張 皓 暴芳芳 周桂芝 劉 紅 張福仁

持久性隆起性紅斑(erythema elevatum diutinum，EED)是一種罕見的慢性白細(xì)胞碎裂性血管炎。任何年齡均可發(fā)病，男女比例相似，且沒有種族差異?，F(xiàn)報道1例持久性隆起性紅斑，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，女，80歲。因雙手掌、下肢及足底斑塊伴疼痛半年，于2018年6月來我院就診。半年前患者無明顯誘因雙下肢及足底出現(xiàn)紅褐色斑片，后逐漸演變?yōu)榘邏K。皮損漸延及臀部，疼痛明顯，致夜間無法入睡。既往有糖尿病史10年，冠心病史5年。否認(rèn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等病史，家族中無類似疾病患者。

體格檢查：一般情況尚可，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，系統(tǒng)檢查無明顯異常。皮膚科檢查：雙手掌散在水腫性紅斑；雙下肢、臀部可見數(shù)個散在分布的紅褐色斑塊、結(jié)節(jié)，質(zhì)地偏硬，邊界清，部分可相互融合，呈對稱分布；足底見散在水腫性紅斑(圖1)。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血、尿常規(guī)，肝、腎功能未見明顯異常。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶2660U/L(>1300U/L)。HLA-B*13:01(-)。皮損組織病理：表皮角化過度、角化不全，棘層輕度增厚，真皮淺中層血管壁纖維蛋白樣變性，血管周圍輕度嗜中性粒細(xì)胞，少許淋巴細(xì)胞浸潤，局部膠原纖維嗜堿性變(圖2)。

診斷：持久性隆起性紅斑。治療：口服氨苯砜100 mg/qd，服藥1天后患者疼痛即明顯減輕。治療3個月后隨訪，皮損大部分消退，目前患者仍在隨訪中。

2 討論

EED是一種罕見的好發(fā)于伸側(cè)的紫紅色到棕紅色丘疹、斑疹和結(jié)節(jié)為特點(diǎn)的少見的慢性皮膚病[1]。1888年EED首次被Hutchinson[2]描述，1894年Radcliff-Crocker和Williams[2]將此命名為EED。本病可發(fā)生在各個年齡段，中老年更常見，男女發(fā)病比例基本相同。我們對近10年國內(nèi)外EED病例進(jìn)行了復(fù)習(xí)，包括本例在內(nèi)共77例，其中男性患者39例，女性患者38例，男、女患者比例為1.02∶1。發(fā)病年齡5～83歲，平均發(fā)病年齡52.8歲。與既往流行病學(xué)統(tǒng)計一致。

圖11a：雙側(cè)手掌水腫性紅斑；1b、1c：雙下肢伸側(cè)可見數(shù)個散在分布的紅褐色斑塊、結(jié)節(jié)，質(zhì)地偏硬，邊界清，部分可相互融合，呈對稱分布;1d:足底見散在水腫性紅斑

圖22a：表皮角化過度、角化不全，棘層輕度增厚，真皮淺中層血管壁纖維蛋白樣變性(HE，×40);2b：血管周圍輕度中性粒細(xì)胞，少許淋巴細(xì)胞浸潤，局部膠原纖維嗜堿性變(HE，×200)

關(guān)于EED的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，雖然EED通常不涉及全身性疾病，但據(jù)報道EED與多種傳染病、自身免疫、血液異常以及某些惡性腫瘤有關(guān)，如鏈球菌、結(jié)核、病毒性肝炎、皰疹病毒感染、HIV感染、骨髓發(fā)育不良、多發(fā)性骨髓瘤、副蛋白血癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等[3]。我們回顧的國內(nèi)外近10年EED病例中共24例EED患者合并其他疾病，5例與HIV相關(guān)， 其中3例與HIV相關(guān)的EED又分別合并有IgA副蛋白血癥、AIDS、壞疽性膿皮??；8例EED與IgA副蛋白血癥相關(guān)；3例與周圍潰瘍性角膜炎相關(guān)，其他EED患者還合并有克羅恩病、皰疹樣皮炎、壞疽性膿皮病、多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺功能減退、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等(表1)。本例報道的患者除高血壓、糖尿病外未發(fā)現(xiàn)合并有其他疾病。由于在EED患者中檢測到循環(huán)免疫復(fù)合物，目前多認(rèn)為可能是由免疫復(fù)合物介導(dǎo)所致[4]。未知抗原觸發(fā)的免疫復(fù)合物沉積在真皮血管壁，從而導(dǎo)致白細(xì)胞破碎性血管炎。還有學(xué)者認(rèn)為[5]：HIV感染可能與EED存在潛在關(guān)系，HIV感染觸發(fā)血管中免疫復(fù)合物沉淀，或與其他感染作為抗原刺激引起EED。

EED臨床表現(xiàn)為持續(xù)性和對稱性的紅斑、斑塊和結(jié)節(jié)，典型的EED皮損多分布于關(guān)節(jié)伸側(cè)，也可累及臀部，軀干多不受累。皮損最初為質(zhì)地較軟的紅斑，偶有水皰和潰瘍。逐漸可演化為紅斑、淡黃色或褐色結(jié)節(jié)，消退可留有色素減退或色素沉著[6]。本例患者除在雙下肢和臀部出現(xiàn)褐色斑塊外，雙手掌和足底也出現(xiàn)散在水腫性紅斑，臨床較少見。對EED的診斷需要基于特征性臨床表現(xiàn)結(jié)合確切的組織病理學(xué)結(jié)果，早期皮損組織病理表現(xiàn)為真皮淺層和中層的白細(xì)胞碎裂性血管炎的典型特征：血管周圍多形核細(xì)胞浸潤，真皮表層和中層纖維蛋白沉積，血管周圍可見多形核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。隨病情的進(jìn)展，晚期皮損浸潤處可見較多組織細(xì)胞、肉芽組織及梭形細(xì)胞增生[7]。晚期纖維化也已有報道，這可能是由血管擴(kuò)張、持續(xù)性的損傷、內(nèi)皮細(xì)胞肥大所導(dǎo)致的慢性皮膚損傷的結(jié)果[4]。EED在臨床上早期病變類似于中性粒細(xì)胞性皮膚病，如Sweet綜合征、類風(fēng)濕性中性粒細(xì)胞皮炎等，可通過EED白細(xì)胞碎裂性血管炎的組織病理學(xué)特征與其他嗜中性粒細(xì)胞性皮膚病進(jìn)行鑒別。晚期需與結(jié)節(jié)性黃色瘤、環(huán)狀肉芽腫、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)等相鑒別[8]。

表1 近10年國內(nèi)外報道的EED合并疾病

氨苯砜目前被認(rèn)為是治療EED的一線藥物[6]，有報道稱單用氨苯砜的EED治療有效率為80%?；仡櫡治鰢鴥?nèi)外近10年EED病例發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者都采用氨苯砜(59.2%)進(jìn)行治療(表2)，本例EED患者對氨苯砜的治療反應(yīng)迅速，治療當(dāng)天患者自述疼痛明顯減輕，這可能與氨苯砜的抗炎特征以及抑制中性粒細(xì)胞的遷移有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為氨苯砜能抑制中性粒細(xì)胞的遷移，即該藥物能抑制中性粒細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞。黏附反應(yīng)是白細(xì)胞募集到血管外部位以影響多種趨化因子所必須的步驟。內(nèi)皮細(xì)胞的黏附包括幾個中性粒小受體的級聯(lián)作用，從而啟動細(xì)胞實(shí)的聚集和支持白細(xì)胞游走[9]。Grabbe[10]等通過體外驗(yàn)證明在氨苯砜成功治療EED患者后，與未治療前相比IL-8誘導(dǎo)的患者白細(xì)胞遷移減少，可能通過抑制中性粒細(xì)胞趨化和整合素介導(dǎo)的黏附以及EED中這些因子的改變來治療該病。

表2 近10年國內(nèi)外報道的EED治療情況

其他治療方法還包括：氨苯砜聯(lián)合類固醇或秋水仙堿、類固醇聯(lián)合雷公藤多苷或羥氯喹、沙利度胺、吲哚美辛、手術(shù)等。