孫鐘慧，姚鴻萍，孫 利

(1.西安市第五醫(yī)院藥劑科，西安 710082;2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，西安 710061；3.西北工業(yè)大學(xué)，西安 710072)

根據(jù)中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2017年耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusaureus,MRSA)的平均檢出率為35.3%[1]，是一種重要的醫(yī)院感染G+菌。萬古霉素作為首個(gè)問世的糖肽類抗生素，具有三重殺菌機(jī)制，是治療MRSA感染的首選藥物之一。萬古霉素的治療窗較窄，在不同人群中藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，而MRSA感染人群多樣化，對(duì)特殊人群(老人、兒童和腎功能障礙的病人)用藥需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring,TDM)[2-4]。如何科學(xué)、合理、規(guī)范化地使用萬古霉素已成為臨床非常重要的問題。作者通過分析臨床工作中遇到的萬古霉素治療典型案例，探討相關(guān)藥學(xué)服務(wù)，以期為臨床合理使用萬古霉素提供參考。

1 特殊人群的TDM

1.1 病例資料 病例1，65歲，男性，2017-06-18以“腹痛7 d，伴發(fā)熱5 d”急診收治入院，Tmax達(dá)40 ℃，伴寒戰(zhàn)，入院診斷為“肝功能異常，發(fā)熱，原因待查”。病例1住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸見圖1。病例1的腎功能和萬古霉素谷濃度變化見圖2。

1.2 臨床藥師的藥學(xué)服務(wù) 臨床藥師于d 15開展床旁查房，發(fā)現(xiàn)病人體型消瘦，呈焦慮抑郁狀態(tài)，連續(xù)使用多種抗菌藥物后仍然高熱，感染指標(biāo)持續(xù)升高。肝功能檢查示：清蛋白(ALB)26.1 g/L，堿性磷酸酶(ALP)160 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)156 U/L；內(nèi)生肌酐清除率(Ccr) 84.42 ml/min；血培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果示病原菌對(duì)萬古霉素敏感。重癥感染的老年病人，腎臟清除藥物的能力顯著低于正常人，導(dǎo)致藥物的清除時(shí)間延長(zhǎng)[4]，易造成藥物蓄積中毒。病人以肝功能異常的診斷入院，根據(jù)病人目前的肝、腎功能及藥敏試驗(yàn)結(jié)果， 臨床藥師會(huì)診建議將藥物調(diào)整為不經(jīng)肝臟代謝的注射用萬古霉素0.5 g，q8 h，ivgtt[2]，治療期間進(jìn)行TDM以保證用藥的安全性和有效性，并繼續(xù)保肝治療。醫(yī)師采納臨床藥師的建議。

1.3 監(jiān)測(cè)腎功能和萬古霉素谷濃度以調(diào)整用藥方案 高齡、長(zhǎng)期治療、谷濃度過高(30～65 mg/L)、住院周期長(zhǎng)、免疫力低下的重癥病人，是萬古霉素腎毒性的危險(xiǎn)因素。腎功能是高危病人藥學(xué)服務(wù)的監(jiān)護(hù)點(diǎn)。用萬古霉素治療敗血癥，推薦血清濃度保持在15～20 mg/L[2]，用藥d 17、d 24兩次監(jiān)測(cè)萬古霉素谷濃度。d 17病人的腎功能和聽力無明顯異常，cmin為16.15 μg/ml；d 24對(duì)病人進(jìn)行影像學(xué)CT檢查并再次送血樣測(cè)萬古霉素谷濃度，d 25血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果回報(bào)萬古霉素cmin為19.15 μg/ml，雖在正常范圍，但病人出現(xiàn)腎損害，提示排泄延遲，藥物蓄積，血藥濃度呈升高趨勢(shì)，發(fā)生ADRs的風(fēng)險(xiǎn)增加。d 26臨床藥師建議停用萬古霉素，醫(yī)師采納建議，當(dāng)日病人轉(zhuǎn)入骨科進(jìn)一步手術(shù)治療。

2 萬古霉素致紅人綜合征(red man syndrome,RMS)

2.1 病例資料 病例2，54歲，男性，以“食管癌根治術(shù)后21 d，發(fā)現(xiàn)吻合口瘺17 d”為代主訴入院。入院診斷：食管癌術(shù)后吻合口瘺。病例2住院期間的重要臨床信息及藥物治療時(shí)間軸見圖3。

2.2 RMS的藥學(xué)服務(wù) RMS與組胺釋放有關(guān)[5]，細(xì)菌感染時(shí)會(huì)引起內(nèi)源性組胺耗竭，初始應(yīng)用萬古霉素時(shí)由于無組胺釋放而不發(fā)生RMS，當(dāng)內(nèi)源性組胺逐漸恢復(fù)釋放，就可能發(fā)生遲發(fā)型RMS。RMS主要表現(xiàn)為臉部、頸部和軀干上部的發(fā)紅和麻刺感，根據(jù)萬古霉素已有ADRs報(bào)道，臨床藥師認(rèn)為該病人的臨床表現(xiàn)符合使用萬古霉素后的遲發(fā)型RMS。遂與醫(yī)師溝通，醫(yī)師立即停用萬古霉素，改用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，并給予異丙嗪抗過敏，加強(qiáng)支持治療。臨床藥師同時(shí)核查病人所用藥物的藥理學(xué)特性及化學(xué)結(jié)構(gòu)，避免發(fā)生交叉過敏。病人更換抗菌藥物后，皮膚黏膜紅色逐漸消退，瘙癢感減弱。病人本次住院期間未再使用萬古霉素，上述癥狀未再發(fā)生，住院周期無明顯延長(zhǎng)。使用萬古霉素?cái)?shù)日后仍可出現(xiàn)遲發(fā)型RMS，提示用藥后應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病人的反應(yīng)。病人靜脈滴注萬古霉素時(shí)應(yīng)注意：(1)告知家屬應(yīng)用萬古霉素可能出現(xiàn)RMS，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即報(bào)告；(2)250 ml的輸液量需調(diào)整滴注速度，控制滴注時(shí)間為1 h以上；(3)用藥前詢問病人的藥物過敏史，有藥物過敏史或過敏體質(zhì)病人，必要時(shí)用藥前給予H1或H2受體拮抗劑抑制組胺釋放；(4)用藥期間應(yīng)注意觀察病人的皮膚，一旦出現(xiàn)皮膚發(fā)紅或紅斑應(yīng)立即停藥，并根據(jù)過敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度適當(dāng)給予脫敏治療；(5)若感染已得到控制，應(yīng)及時(shí)停藥或減量，避免遲發(fā)型RMS的發(fā)生。

3 萬古霉素引發(fā)的藥物熱

3.1 病例資料 病例3，男性，60歲，腦梗死后左側(cè)肢體癱瘓，尿失禁，長(zhǎng)期臥床，以“泌尿系感染”入院。病例3住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸見圖4。

3.2 對(duì)藥物熱的處理 臨床藥師仔細(xì)分析病人的用藥情況，查閱相關(guān)資料，會(huì)診時(shí)提出可能為抗菌藥物致藥物熱。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉和萬古霉素都可能引起藥物熱，藥物熱多出現(xiàn)在用藥后d 7～d 10。病人d 7使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，d 9加用萬古霉素，d 15～d 18多次出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱，從時(shí)間節(jié)點(diǎn)上無法確定高熱是由哪個(gè)藥物引起。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉導(dǎo)致的藥物熱發(fā)生率約為0.5%[6]，但文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)案例較少，國(guó)內(nèi)僅有4例，其中3例均為國(guó)產(chǎn)注射劑，在首次注射時(shí)出現(xiàn)，另外1例未注明產(chǎn)地，在用藥d 10出現(xiàn)。臺(tái)灣Hung等[7]的一項(xiàng)回顧性分析中，117例單用萬古霉素治療的病人中，有24例僅發(fā)熱，有77例僅皮疹，另8例表現(xiàn)為發(fā)熱合并皮疹。43%(47/109)的病人在使用萬古霉素72 h內(nèi)發(fā)生藥物熱和皮疹；62%(68/109)的病人在用藥1周內(nèi)發(fā)生藥物熱和皮疹。因此，從用藥起止時(shí)間、藥物熱發(fā)生時(shí)間、兩藥藥物熱發(fā)生率上綜合判斷，萬古霉素引起藥物熱的可能性更大。d 19外周血培養(yǎng)示MRSA陽性，臨床藥師建議將萬古霉素調(diào)整為替考拉寧400 mg，q12 h，ivgtt，給藥3次后，調(diào)整為維持劑量400 mg/次，qd，ivgtt，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉維持原劑量，進(jìn)一步觀察病人的體溫變化。醫(yī)師采納了臨床藥師的建議，調(diào)整用藥后48 h未再出現(xiàn)高熱,d 35病人病情好轉(zhuǎn)出院。

3.3 發(fā)熱原因分析 病人在使用萬古霉素和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉后體溫下降，WBC和N均已下降，但在d 15～d 16間斷寒戰(zhàn)發(fā)熱，臨床藥師與醫(yī)師就此問題進(jìn)行討論，認(rèn)為病人再次出現(xiàn)高熱可能有以下兩個(gè)原因：(1)混合感染或感染加重，產(chǎn)生了耐藥菌；(2)藥物熱。結(jié)合病人的用藥情況，臨床藥師建議再次送外周血培養(yǎng)，并對(duì)可能原因進(jìn)行了分析。醫(yī)院獲得性血流感染病例調(diào)查資料顯示，放置中心靜脈導(dǎo)管是引起金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌血流感染最常見的原因，腸球菌的血流感染可由泌尿生殖道感染灶入侵所致[8]。病人聯(lián)合使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉和萬古霉素，抗菌譜覆蓋了G+菌和G-菌，血流混合感染的可能性小。此外，病人一般情況可，生命體征平穩(wěn)，故不支持感染加重的推斷；目前國(guó)內(nèi)關(guān)于萬古霉素耐藥菌株的報(bào)道并不多，因此萬古霉素耐藥的可能性也較小。綜合上述情況，藥師認(rèn)為感染引起高熱的可能性小，藥源性發(fā)熱的可能性大。病人敗血癥診斷明確，經(jīng)治療后炎癥指標(biāo)明顯下降，突然的寒戰(zhàn)高熱用其他原因無法解釋，將抗菌藥物調(diào)整后繼續(xù)抗感染治療，病人未再出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱，驗(yàn)證了之前藥物熱的判斷。

4 萬古霉素引起中性粒細(xì)胞缺乏

4.1 病例資料 病例4，男性，60歲，以“咳嗽咳痰10 d，加重伴發(fā)熱，呼吸困難1 d”主訴入院，入院診斷：肺部感染、胸腔積液、Ⅰ型呼吸衰竭。病例4住院期間的重要臨床信息和治療時(shí)間軸見圖5。

4.2 對(duì)粒細(xì)胞減少的原因分析及用藥指導(dǎo) 粒細(xì)胞減少常由感染和藥物因素所致，對(duì)藥物所致粒細(xì)胞減少一般采取排除性診斷法。美羅培南與萬古霉素聯(lián)合抗感染治療后，病人的體溫降至正常，咳嗽、咳痰癥狀減輕，降鈣素原(PCT)等炎性指標(biāo)降低，肝、腎功能和電解質(zhì)無明顯異常，臨床癥狀結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查均不支持感染加重所致粒細(xì)胞減少。因此，臨床藥師認(rèn)為藥物是引起粒細(xì)胞減少最可能的原因。引起粒細(xì)胞減少的藥物有非甾體抗炎藥、抗菌藥物、抗精神病藥物、抗惡性腫瘤藥物、抗結(jié)核藥物和抑酸藥物等[9]。該病人治療過程中可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的藥物有美羅培南和萬古霉素，其中美羅培南致中性粒細(xì)胞減少較罕見，其說明書及相關(guān)文獻(xiàn)未見報(bào)道，予以排除，萬古霉素致中性粒細(xì)胞減少可能性大。考慮到病人的病情仍未完全控制，臨床藥師建議將萬古霉素劑量調(diào)整為0.5 g，q8 h，ivgtt，加用促白細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物利血生20 mg/次，tid，po，調(diào)整用藥后每3 d復(fù)查一次血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞緩慢恢復(fù)。萬古霉素導(dǎo)致粒細(xì)胞減少屬于非預(yù)期性反應(yīng)，往往無法預(yù)測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素引起的中性粒細(xì)胞減少癥與藥物濃度無關(guān)，與持續(xù)用藥引起的藥物蓄積有關(guān)[10，11]。因此，建議對(duì)長(zhǎng)期使用萬古霉素的病人在用藥后至少1周進(jìn)行一次血常規(guī)檢查，一旦發(fā)現(xiàn)相關(guān)ADRs，立即減少萬古霉素用量甚至停藥。