吳丹娜，韓方璇

(海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，?？?570311)

近年來研究表明，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病人的血液存在高凝狀態(tài)及纖溶功能低下[1]。行冠狀動脈搭橋術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)前暫停還是繼續(xù)使用阿司匹林，以及術(shù)后如何優(yōu)選抗血小板藥，一直是困擾臨床治療的問題。本文結(jié)合行CABG病人的圍手術(shù)期抗栓治療的典型案例進行分析，并借助有效的血小板檢測方法輔助抗栓方案實施，提出臨床藥師的監(jiān)護建議。

1 病例資料

病人男性，51歲，因“反復(fù)活動后胸前區(qū)疼痛2年，加重2個月”于2016-04-20入住海南省人民醫(yī)院。病人2年前出現(xiàn)活動后胸前區(qū)疼痛，休息后可緩解。近2個月該癥狀逐漸加重，活動耐量減低，發(fā)作次數(shù)增多。無明顯誘因突發(fā)胸前區(qū)劇烈疼痛，向肩背部放射，休息后不緩解，伴頭暈，無發(fā)熱。遂入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”，行阿司匹林腸溶片100 mg,qd，po,硫酸氫氯吡格雷片(以下簡稱氯吡格雷片)75 mg,qd,po抗血小板及其他擴冠、護心等支持治療后癥狀緩解，轉(zhuǎn)入本院進一步診治。病人既往無高血壓、糖尿病、腦血管疾病病史，否認手術(shù)、外傷、輸血史，否認食物、藥物過敏史。體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏87次/min，呼吸20次/min。叩診清音，未聞及干濕啰音。心前區(qū)無隆起或凹陷，心尖搏動位于第5肋間左鎖骨中線外1 cm，未見異常搏動點，無心包摩擦感，叩診心界稍擴大，心律齊，各心臟瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯雜音，無震顫，P2不亢。周圍血管征陰性，雙下肢無水腫。輔助檢查： 2016-04-19外院冠脈造影示冠心病，三支病變，有血運重建指征，首選CABG。臨床診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、不穩(wěn)定型心絞痛、心功能Ⅲ級。病人入院繼續(xù)予原方案抗血小板，及擴冠、護心等支持治療。2016-04-21查血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)，回報凝血時間(R) 5.6 min、血塊動力(K)1.7 min和α 66.5°、血塊強度(MAthrombin) 58.5 mm、綜合凝血指數(shù)(CI) 0.1、MAADP31.7 mm、AA抑制率97.1%、ADP抑制率59.4%。術(shù)前停用氯吡格雷片5 d，2016-05-03行不停跳冠狀動脈搭橋術(shù)(off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG)。術(shù)后次日恢復(fù)使用氯吡格雷片。2017-05-13查TEG，回報R 3 min、K 0.8 min、α 78.7°、MAthrombin75.8、CI 5.2、MAADP70.7、AA抑制率100%、ADP抑制率19%，結(jié)果示氯吡格雷不起效，且病人有血栓風(fēng)險。醫(yī)師考慮遠期風(fēng)險大，換用替格瑞洛片90 mg，bid，po治療。病人病情平穩(wěn)出院。

2 治療過程和藥學(xué)監(jiān)護

2.1 CABG術(shù)前抗血小板治療策略及其選擇依據(jù) 大多數(shù)冠脈疾病病人口服阿司匹林作為卒中、心梗和死亡的一級或者二級預(yù)防用藥，但如果準(zhǔn)備行CABG，阿司匹林會增加出血的風(fēng)險。至今仍有絕大部分心臟外科手術(shù)中心在實施心臟手術(shù)前5～7 d停用阿司匹林，此舉雖然減少出血風(fēng)險，但同時也影響阿司匹林在避免移植血管形成血栓的作用[2]。

該病人診斷為不穩(wěn)定型心絞痛，來院評估擇期行OPCABG。美國胸科醫(yī)師學(xué)會抗栓指南對正在進行雙聯(lián)抗血小板治療并擬行CABG術(shù)的病人，建議圍手術(shù)期持續(xù)使用阿司匹林，并在術(shù)前5 d停止使用氯吡格雷(Grade 2C級證據(jù))[3]。有研究表明，術(shù)前停用氯吡格雷至少5 d才會減少出血發(fā)生率和輸血需求[4]。有一項研究納入582例OPCABG中國病人，結(jié)果提示OPCABG前服用阿司匹林能減少術(shù)后移植血管阻塞的風(fēng)險，而不增加圍手術(shù)期及術(shù)后出血的風(fēng)險[5]。國外ATACAS研究結(jié)果表明，擬行CABG病人術(shù)前服用阿司匹林，既不降低血栓并發(fā)癥或者死亡風(fēng)險，也不會增加出血的風(fēng)險[2]。這些研究結(jié)果意味著準(zhǔn)備行CABG的病人可安全服用阿司匹林直至手術(shù)當(dāng)日。

該病人入院行TEG檢測，AA抑制率100%,ADP抑制率59%,抗血小板治療有效，因為擬擇期行OPCABG，臨床藥師建議術(shù)前5 d停用氯吡格雷片，阿司匹林腸溶片繼續(xù)使用，臨床醫(yī)師采納。

2.2 用輔助檢測方法監(jiān)護抗血小板藥物療效 TEG是近年國際推崇的血小板功能檢測方法，設(shè)計原理是根據(jù)凝血的全過程變化，包括血凝塊形成的速度、硬度、穩(wěn)定性等物理性質(zhì)，評價病人凝血功能是否異常。TEG從血小板聚集的過程開始記錄，經(jīng)過血凝塊強化、纖維蛋白連接，最后到纖維蛋白溶解[6]，提供了整個過程的信息。其工作原理是用全血作為標(biāo)本，在37 ℃的恒溫條件下，杯托以4°45′來回轉(zhuǎn)動。而杯蓋和懸垂絲附著在一起，當(dāng)杯蓋感受到血液帶來的阻力時，會帶動懸垂絲切割傳感線，把圖形描繪到圖紙上。

TEG指導(dǎo)抗血小板藥物雙聯(lián)使用的標(biāo)準(zhǔn)是AA抑制率>50% 且ADP抑制率>30%示起效。該病人術(shù)后次日恢復(fù)使用阿司匹林腸溶片(100 mg，qd，po)及氯吡格雷片(75 mg，qd， po)，9 d后復(fù)測TEG，結(jié)果示該病人凝血因子功能偏高(R 3 min)，纖維蛋白原功能偏高(K 0.8 min +α 78.7°)，血小板功能偏高(MAthrombin75.8 mm)，綜合凝血指數(shù)(CI)高凝，病人有血栓風(fēng)險。術(shù)后恢復(fù)使用氯吡格雷片，測得ADP抑制率19%，提示不起效，只有阿司匹林有效?？紤]病人術(shù)前規(guī)律服用氯吡格雷片，對應(yīng)的ADP抑制率59%，為有效，結(jié)合最新CABG二級預(yù)防共識[7]優(yōu)選氯吡格雷片，所以臨床藥師建議繼續(xù)使用氯吡格雷后再復(fù)查TEG，或調(diào)整氯吡格雷的劑量。醫(yī)師為了避免術(shù)后住院期間發(fā)生急性心梗等缺血不良事件風(fēng)險，未采納建議，直接換用替格瑞洛片。

2.3 CABG術(shù)后抗血小板治療策略及選擇依據(jù) 臨床藥師在監(jiān)護該病人抗血小板藥物療效不佳時有兩方案可以選擇，氯吡格雷片調(diào)整劑量或換用替格瑞洛片。與氯吡格雷一樣，替格瑞洛可抑制血小板P2Y12二磷酸腺苷受體，但它與氯吡格雷相比起效更快，作用更持久，抗血小板作用更強，不受基因多態(tài)性的影響。盡管目前對于CABG術(shù)后首選替格瑞洛仍有異議，替格瑞洛的使用增加了術(shù)后抗血小板治療的選擇性，但尚缺替格瑞洛在 CABG 術(shù)后人群使用的前瞻性、隨機試驗數(shù)據(jù)，仍需大量研究來對比替格瑞洛抗血小板治療對橋血管通暢率和臨床預(yù)后的影響[7]。

有研究表明，無論是否攜帶CYP2C19功能缺失等位基因，替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的效果都優(yōu)于氯吡格雷，但是實際使用中呼吸困難發(fā)生率高，替格瑞洛因呼吸困難停藥的占55.6%[8]。2017年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會年會報道了美國FDA不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)研究結(jié)果[9]，服用替格瑞洛病人死亡率明顯增加，較氯吡格雷增加40%，而且其血栓性不良事件或心臟不良事件的發(fā)生率也更高。與臨床試驗不同，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫的分析報告更能反映真實事件情況，臨床藥師認為替格瑞洛的安全性需要重新審視。這與共識[7]對術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物推薦首選氯吡格雷是一致的，所以對于該病人術(shù)后為了避免發(fā)生藥物抵抗直接選用替格瑞洛值得探討。

2.4 病人轉(zhuǎn)歸及出院抗血小板治療策略 病人病情控制平穩(wěn)，出院前臨床藥師對其行冠心病二級預(yù)防用藥教育，包括抗血小板、調(diào)脂、降心率、控制血壓、營養(yǎng)、 心臟康復(fù)、 精神健康、戒煙等。根據(jù)共識[7]推薦OPCABG術(shù)后應(yīng)抗血小板治療1年，囑咐其術(shù)后需要雙聯(lián)抗血小板治療1年，然后阿司匹林腸溶片長期服用，自行監(jiān)測有無出血癥狀或缺血癥狀，如有不良狀況及時就醫(yī)。出血癥狀包括皮膚黏膜出血、牙齦出血、鼻出血、眼膜出血、泌尿道出血、嘔血、黑便等；缺血癥狀包括胸痛、言語不清、飲水嗆咳、吞咽不暢、口角歪斜、肢體麻木、四肢肌力減退、不明原因頭暈等。

綜上所述，通過對本例冠狀動脈搭橋術(shù)病人手術(shù)前后抗血小板治療的處置分析，臨床藥師認為：(1)雖然術(shù)前不停阿司匹林可以增加圍手術(shù)期的出血，但是不會增加再手術(shù)的風(fēng)險，而且可能會減少心血管事件和總死亡率。盡管如此，繼續(xù)使用阿司匹林相關(guān)的風(fēng)險和益處仍然是不明確的，仍有待后續(xù)更多的研究證實。(2)可以運用血小板功能檢測等輔助方法個體化處理病人，進行充分的出血與栓塞的評估。(3)需要重點關(guān)注此類病人出院后冠心病二級預(yù)防的依從性，在抗血小板治療過程中，應(yīng)對病人進行用藥教育，保障藥物治療的安全有效。