李波霞，劉唐成，魏玉輝，武新安

(1.蘭州大學第一醫(yī)院藥劑科， 蘭州 730000；2.邢臺市人民醫(yī)院藥劑科，河北邢臺 054000)

近10多年隨著我國人口的老齡化，老年退行性心臟瓣膜病病人增加，人工心臟瓣膜置換術(shù)、介入器材植入術(shù)以及各種血管內(nèi)檢查操作機會增加，感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis, IE)呈顯著增長趨勢。本病死亡率高、預后差。根據(jù)首版《成人感染心內(nèi)膜炎的預防、診斷和治療專家共識》[1]，IE治愈的關(guān)鍵在于清除贅生物中的病原微生物?，F(xiàn)結(jié)合1例嗜麥芽窄食單胞菌引起的IE病例，探討分析其抗感染治療的思路及其瓣膜置換術(shù)后的抗凝管理策略。

1 病例資料

病人男性，59歲，身高177 cm，體質(zhì)量76 kg，因“間斷發(fā)熱、胸悶、氣短3個月，加重10 d”入住蘭州大學第一醫(yī)院。病人入院前3個月，無明顯誘因出現(xiàn)夜間平躺后間斷出現(xiàn)胸悶、氣短，伴心悸，夜間端坐呼吸及陣發(fā)性呼吸困難。至當?shù)蒯t(yī)院就診的檢查結(jié)果示：左心擴大、主動脈瓣大量反流，心包積液，胸腔積液。給予對癥治療后，癥狀緩解出院。此次入院前10 d，病人受涼感冒后上述癥狀加重，遂前來本院心內(nèi)科門診就診。心臟彩超檢查示：主動脈瓣左冠瓣重度脫垂，主動脈瓣狹窄(輕度)并關(guān)閉不全(中度)，全心擴大，肺動脈高壓；二尖瓣、三尖瓣、主動脈瓣反流(中量)。為進一步明確診治，于2015-05-15轉(zhuǎn)至本院心外科住院治療。入院檢查：白細胞5.18×109/L，中性粒細胞百分比0.82；C反應蛋白(CRP)74.30 mg/L；抗鏈球菌溶血素O 144.00 IU/ml；凝血酶原時間(PT)13.6 s，國際標準化比值(INR)1.23。胸部X線片示：雙肺紋理增重，心影增大，主動脈弓增寬。入院診斷：主動脈瓣反流(心功能Ⅲ級)、高血壓病1級(低危組)。

2 臨床治療和藥學服務

病人入院后給予美托洛爾緩釋片、卡托普利片、呋塞米片、螺內(nèi)酯抗心衰治療。病人入院后第2天(d 2)起，連續(xù)3 d出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，體溫最高38.9 ℃，血常規(guī)正常。抽血行細菌培養(yǎng)，經(jīng)驗性給予注射用頭孢唑林鈉抗感染治療。2015-05-22行經(jīng)食管超聲心動圖檢查，示主動脈瓣及二尖瓣贅生物形成。不同部位血培養(yǎng)結(jié)果均報告為嗜麥芽窄食單胞菌感染，藥敏試驗結(jié)果為對左氧氟沙星、米諾環(huán)素及復方新諾明敏感。藥師建議：給予左氧氟沙星注射液0.5 g，ivgtt，qd， 同時給予復方新諾明(磺胺甲唑0.8 g和甲氧芐啶160 mg，SMZ/TMP) po，bid，進行抗感染治療。2015-06-09血培養(yǎng)結(jié)果提示無細菌生長。在排除手術(shù)禁忌證后，于2015-06-10在全麻、低溫、體外循環(huán)下行主動脈瓣+二尖瓣置換(機械瓣)及心內(nèi)膜贅生物清除術(shù)。手術(shù)順利，術(shù)程7.5 h。術(shù)后繼續(xù)給予左氧氟沙星注射液+復方新諾明抗感染治療(直至出院)，繼續(xù)給予卡托普利片、呋塞米片、美托洛爾緩釋片等進行抗心衰治療，給予華法林鈉片抗凝，并密切監(jiān)測INR。藥師每日下午藥學查房，并建議華法林使用劑量。病人術(shù)后恢復良好，于2015-06-30順利出院。出院后繼續(xù)口服華法林抗凝治療，藥師隨訪病人，出院1周后復查INR，降至1.21，逐漸將華法林劑量增加至4.5 mg，INR值達標且穩(wěn)定。

3 分析和討論

3.1 抗感染方案的制定 嗜麥芽窄食單胞菌心內(nèi)膜炎目前文獻報道病例較少，截至2010年全球報道數(shù)不到40例[2]，我國亦有個案報道[3，4]。嗜麥芽窄食單胞菌心內(nèi)膜炎的病死率為30%～40%[5]。IE治愈的關(guān)鍵在于清除贅生物中的病原微生物?？垢腥局委熁疽笫? (1)應用殺菌劑；(2)聯(lián)合應用兩種具有協(xié)同作用的抗菌藥物；(3)大劑量殺菌劑，使感染部位達到有效濃度；(4)靜脈給藥；(5)長療程(一般為4～6周)[1]。由于屬于罕見菌，有關(guān)IE的國內(nèi)外相關(guān)指南未有專門針對嗜麥芽窄食單胞菌心內(nèi)膜炎的推薦治療方法；但根據(jù)2012年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)收集的國內(nèi)主要地區(qū)15所醫(yī)院嗜麥芽窄食單胞菌臨床分離株的耐藥性監(jiān)測結(jié)果，嗜麥芽窄食單胞菌對磺胺甲唑/甲氧芐啶、米諾環(huán)素和左氧氟沙星等的敏感率均保持在85.0%以上[6]?！吨袊塞溠空硢伟腥驹\治和防控專家共識》[7]也提及SMZ/TMP可聯(lián)合氟喹諾酮類、氨基糖苷類或三、四代頭孢菌素來治療嗜麥芽窄食單胞菌心內(nèi)膜炎。據(jù)此并根據(jù)藥敏結(jié)果，藥師向醫(yī)師推薦左氧氟沙星注射液+復方新諾明抗感染方案。鑒于左氧氟沙星為濃度依賴性藥物，藥師建議每天給藥一次，醫(yī)師亦采納。病人用藥4 d后體溫降至正常，降鈣素原(PCT)由0.2 ng/ml降至0.05 ng/ml。術(shù)前再次行血液培養(yǎng)及手術(shù)后贅生物培養(yǎng)均提示無細菌生長，說明抗感染方案是成功的。

3.2 服用華法林的監(jiān)護

3.2.1 華法林劑量的調(diào)整 本院二尖瓣機械瓣膜置換抗凝目標為INR 1.8～2.5。病人住院期間INR值及華法林劑量調(diào)整情況見圖1。出院后華法林1.5 mg/2.25 mg劑量交替使用，出院1周后病人復查INR，發(fā)現(xiàn)降至1.21，逐漸將華法林劑量增加至4.5 mg才可使INR保持在治療目標范圍(1.8～2.5)。

3.2.2 華法林與抗感染藥物相互作用 2013年《華法林抗凝治療的中國專家共識》[8]指出：S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體的抗凝效率高5倍，因此干擾S-華法林異構(gòu)體代謝的因素更為重要。SMZ在與CYP2C9結(jié)合時可能與S-華法林具有相似的立體選擇性和區(qū)域選擇性，因此可與S-華法林競爭CYP2C9結(jié)合位點，而CYP2C9結(jié)合位點有限，所以SMZ是S-華法林代謝的競爭性抑制劑，可使S-華法林濃度增加至少20%，從而增強抗凝效果[9]。SMZ/TMP和左氧氟沙星也可能通過影響腸道菌群，從而使得維生素K的合成減少，來增強華法林的藥效。共識指出，磺胺甲唑/甲氧嘧啶高度可能、左氧氟沙星很可能增強華法林鈉片抗凝效果。結(jié)合此病人情況，抗感染藥物顯著增強了華法林的抗凝效果。藥師隨訪發(fā)現(xiàn)，出院后病人INR穩(wěn)定在治療目標范圍時華法林劑量需要4.5 mg，明顯高于住院時的劑量。以往有報道華法林聯(lián)用SMZ/TMP預見性地降低華法林劑量10%～20%，可減少INR過高及出血風險[9]。而本案例則提示，停用SMZ/TMP后也應嚴密監(jiān)測INR、及時增加華法林劑量，以免引起INR顯著下降，增加病人栓塞風險。

3.2.3 長期服用華法林病人出院教育及隨訪 對服用華法林病人的出院用藥教育很重要。因作者所處西部不發(fā)達地區(qū)，廣大病人受教育程度低，健康常識普及程度低，對疾病的認識和用藥依從性參差不齊。臨床藥師發(fā)現(xiàn)，用通俗易懂的語言對病人進行詳細的用藥教育，被病人高度接受，可明顯提高用藥依從性。出院后病人主動與藥師聯(lián)系，藥師及時為其增加華法林劑量，提供藥學服務。

總之，IE的治療包括抗感染治療方案的制定、療效評價和換瓣術(shù)后的抗凝治療，及并發(fā)癥的對癥處理等。由于該病人致病菌為IE少見菌，指南中未明確抗菌藥物推薦，臨床藥師通過查閱文獻、結(jié)合藥敏結(jié)果與醫(yī)師一起為病人制定抗感染方案；住院期間藥師為病人調(diào)整華法林劑量，出院后隨訪病人并根據(jù)其出院后用藥情況提供個體化藥學服務。藥師全程參與該病人在心外科住院治療的過程，從一定程度上起到了臨床藥學實踐與服務的作用。