李文文，王奇金

(海軍軍醫(yī)大學長海醫(yī)院內分泌科，上海 200433)

近年來，我國成人糖尿病患病率顯著增加，2013年我國慢性病及其危險因素監(jiān)測顯示，18歲及以上人群糖尿病患病率為10.4%[1]。同時，在過去的幾十年間，人們對血糖的穩(wěn)態(tài)及2型糖尿病病理生理的認識也不斷加深[2]，治療方面也從只有磺脲類、雙胍類和人胰島素等種類很少的降糖藥，到目前擁有二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑、胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑，以及多種胰島素類似物等種類豐富且藥品不良反應(ADRs)較少的藥物。

2型糖尿病患者常合并代謝綜合征的一個或多個組分的臨床表現(xiàn)，如高血壓、血脂異常、肥胖癥等，因而對2型糖尿病基于循證醫(yī)學證據(jù)的科學合理的治療策略應該是綜合性的[1]。近期，多個臨床研究證明，GLP-1受體激動劑和SGLT2可能會對代謝控制、體重、心血管危險因素產生有益影響[3]。這兩類藥物作用于2型糖尿病病理生理機制的不同方面，不同的作用機制間可能會互補，可能成為降低糖尿病相關心血管事件的發(fā)病率和死亡率的關鍵藥物。由于這兩類藥物進入臨床的時間相對較短，本文旨在探討GLP-1受體激動劑與SGLT-2抑制劑在2型糖尿病治療中的優(yōu)勢和安全性。

1 安全性

1.1 低血糖 多項臨床研究，包括糖尿病與血管疾病行動研究(ADVANCE)等均提示，嚴格的血糖控制會增加低血糖的風險，并且嚴重低血糖可能與患者死亡風險升高有關，也是血糖達標的主要障礙[4,5]。盡管在2型糖尿病中，GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑具有較強的降低血糖及糖化血紅蛋白(HbA1c)的作用，但是它們的低血糖風險非常低[6]，因為兩者均呈葡萄糖依賴性促進胰島素分泌的作用[7]。

1.2 糖尿病酮癥酸中毒 糖尿病酮癥酸中毒是糖尿病急性并發(fā)癥之一，由于胰島素嚴重缺乏和升糖激素不適當升高引起的。2015年美國FDA多次發(fā)警告聲明SGLT2抑制劑可能有導致酮癥酸中毒的風險。SGLT2抑制劑通過腎臟排糖來降低血糖水平，這將導致胰島素分泌減少，胰高糖素水平的增加，而胰島素水平的下降可能會促進脂肪的分解，增加游離脂肪酸的形成。游離脂肪酸在肝臟通過β-氧化轉化為酮體，當酮體的生成超過肝外組織的利用時便會產生蓄積，導致血酮體水平升高。同時，升高的胰高糖素水平可能會進一步促進酮體的產生。也有研究者認為尿葡萄糖排泄引起的熱量缺乏需脂肪分解供能，這會使血漿中游離脂肪酸和β-羥丁酸水平增加，從而引發(fā)酮癥酸中毒[8]。這引起研究者們的重視，分析發(fā)現(xiàn)多是在1型糖尿病患者使用SGLT2抑制劑后發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，或者是有一些可控制的誘發(fā)因素誘發(fā)，如限制飲食、嚴重脫水、突然減少胰島素劑量，或因疾病、手術等需要增加胰島素劑量；因此，建議因嚴重疾病或手術住院治療的患者停止使用SGLT2抑制劑[9]。

2 對器官和系統(tǒng)的影響

2.1 心血管系統(tǒng)

2.1.1 心率 靜息心率加快是心血管危險因素的一個重要指標。研究表明，GLP-1受體激動劑可輕微增加靜息心率2～2.5次/min[10]。盡管心率的增加被認為是心血管疾病的潛在危險因素，但在目前的心血管安全性評估中，GLP-1受體激動劑是中性或者是有益于心血管保護的，而SGLT2抑制劑目前并沒有對心率影響的報道。

2.1.2 血壓 心血管危險因素的另一個重要指標就是血壓升高。研究表明，GLP-1受體激動劑可降低高血壓患者的收縮壓2～6 mm Hg[11]。其降壓機制目前還并不十分清楚，可能與腎臟尿鈉增加，內皮功能改善、血管平滑肌松弛，以及體重的減輕有關。也有研究表明，GLP-1受體激動劑可直接作用于心房心肌細胞，促進心房鈉尿肽的分泌，從而抵抗血管緊張素Ⅱ[12]。到目前為止，兩個SGLT2抑制劑關于心血管安全性的大規(guī)模臨床試驗已有結果，SGLT2抑制劑的降壓效果很可能源自滲透性利尿作用，卡格列凈可降低收縮壓3.93 mm Hg[13]。

2.1.3 心力衰竭 心力衰竭是2型糖尿病患者死亡的主要原因之一。盡管目前臨床中有許多降糖藥物可以選擇，但是有些降糖藥物可能會誘發(fā)或加重已存在的心血管疾病，例如噻唑烷二酮類藥物和胰島素會導致水鈉潴留，沙格列汀及阿格列汀也需重視其在心血管的安全性，而GLP-1受體激動劑[14]和SGLT2抑制劑[15]均可明顯降低患者心衰的發(fā)生及因心衰住院的次數(shù)。

2.1.4 心血管事件 目前美國FDA要求對用于治療2型糖尿病的新藥的心血管安全性進行評估，一些GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑關于心血管作用及安全性評估的研究成果也紛紛公布。LEADER系列研究和SUSTAIN-6研究結果均提示，利拉魯肽和索馬魯肽可以明顯降低糖尿病患者心血管疾病死亡率[10，16]，而SGLT2抑制劑中的恩格列凈可降低38%的心血管死亡率以及32%的全因死亡率[15]。

2.2 消化系統(tǒng)

2.2.1 胃腸道 惡心、嘔吐是GLP-1受體激動劑的主要ADRs，臨床用藥往往從小劑量起始，但仍然有25%左右的患者因胃腸道反應不能耐受而停藥[17]。這可能與其抑制胃排空有關，且動物實驗發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能也參與其中。SGLT2抑制劑則沒有胃腸道的ADRs。

2.2.2 胰腺 GLP-1受體激動劑最受關注的安全問題是可能增加胰腺炎及胰腺癌的患病風險。但是因糖尿病患者容易合并存在胰腺炎、胰腺癌的危險因素，因此2型糖尿病患者本身就是胰腺炎、胰腺癌的高發(fā)人群[18]。2011年美國FDA報道使用GLP-1受體激動劑組的急性胰腺炎、胰腺癌的發(fā)病率是安慰劑組的6倍及2.9倍[19]，但其中存在一些混雜因素，可能會對結果產生一定的干擾。針對是否增加胰腺炎及胰腺癌的發(fā)病率，不同的研究結論也不相同，但目前大多數(shù)研究支持GLP-1受體激動劑并未顯著增加急性胰腺炎及胰腺癌發(fā)病率的觀點。

2.3 泌尿生殖系統(tǒng) GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑在估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR) >60 ml·min-1·1.73 m-2時，可以有效地降低血糖且不增加低血糖風險。當腎功能輕度受損時， GLP-1受體激動劑可以使用，因此對藥物的代謝、安全性及有效性影響不大，因此不同國家的建議也不盡相同[20]；此時因降糖效果不佳且容易加重腎功能損傷，則不推薦使用SGLT2抑制劑[21]。但近期重要的里程碑式的研究表明，SGLT2抑制劑對有心血管疾病風險的2型糖尿病患者具有腎臟保護作用[22]。

2.3.1 血容量 GLP-1受體激動劑的治療并不影響血容量。SGLT2抑制劑通過腎臟排糖，同時排水增加，臨床上會告知患者多飲水。有研究表明，SGLT2抑制劑組較對照組血容量下降0.2%～0.8%[23]，尤其在老年患者、腎功能不全的患者，以及使用利尿劑的患者等特殊人群中要格外注意。

2.3.2 泌尿生殖道感染 目前并沒有關于使用GLP-1受體激動劑治療糖尿病增加泌尿生殖道感染的報道。由于使用SGLT2抑制劑增加了尿葡萄糖的濃度，因而增加了泌尿系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)感染的幾率。臨床實際和臨床試驗中均發(fā)現(xiàn)使用SGLT2抑制劑的患者尿路感染的發(fā)病率增加，但是也有相當多的臨床試驗發(fā)現(xiàn)與對照組相比，尿路感染發(fā)病率的增加并沒有統(tǒng)計學差異。近期的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，使用SGLT2抑制劑的患者尿路感染未見明顯增加，但是生殖系統(tǒng)的感染明顯增加[24]。生殖系統(tǒng)的感染主要發(fā)生在女性，在男性患者中亦未見明顯增加。當然，也有研究表明使用SGLT2抑制劑的患者，與對照組相比，生殖系統(tǒng)感染(9.0%vs2.5%)和尿路感染發(fā)生率更高(9.7%vs5.1%)[25]。因此，建議使用SGLT2抑制劑的患者適當增加飲水量，并定期復查尿常規(guī)。

2.4 骨骼系統(tǒng) 2型糖尿病患者骨量較同齡人往往有減少，其骨折風險也相對增加。治療糖尿病藥物中噻唑烷二酮類可明顯增加骨折風險。在體外實驗中發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑可改善骨代謝，對骨有保護作用，然而并未在臨床試驗中得到證實[26]。SGLT2抑制劑可輕度增加磷酸鹽水平，促進甲狀旁腺素、成纖維生長因子23等的分泌，減少維生素D的吸收，進而降低維生素D的水平，理論上可能增加骨折風險，但臨床試驗結果并不一致，F(xiàn)DA就SGLT2抑制劑增加骨折風險發(fā)出警告，但是恩格列凈和達格列凈并無此類風險[27，28]。如果臨床中需要使用此類藥物時，對于骨折風險較大的患者，優(yōu)先選擇恩格列凈和達格列凈。

2.5 甲狀腺 GLP-1受體激動劑在研發(fā)的過程中發(fā)現(xiàn)其可增加嚙齒類動物患甲狀腺C細胞腫瘤的風險[29]，但是在目前的臨床應用中并未發(fā)現(xiàn)其可增加人類甲狀腺髓樣癌的患病率，增加甲狀腺C細胞腫瘤風險可能與人類無關[30]。但部分GLP-1受體激動劑藥品說明書中提到，禁用于患有甲狀腺髓樣癌以及多發(fā)性內分泌腫瘤綜合征的患者。因此，對于上述患者，需謹慎選擇此類藥物，并充分告知患者，對于說明書中明確標出禁用的藥物，不建議選用。

此外，這兩類藥物均可減少內臟脂肪，從而減輕體重，尤其GLP-1受體激動劑也是FDA批準使用的減肥藥物，體重的下降可以改善多種代謝問題，對心腦血管均有保護作用[31]。

綜上所述，GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑是相對安全的，胃腸道癥狀是GLP-1受體激動劑治療中最常見的副作用，從小劑量起始，逐漸加量可很好地減少胃腸道反應。急性胰腺炎或胰腺癌的發(fā)病率可能增加，并無明確的因果關系，目前大多數(shù)證據(jù)支持并不增加急性胰腺炎或胰腺癌的發(fā)病率，說明書已刪除可能誘發(fā)急性胰腺炎的警示，但不建議對急性胰腺炎的患者使用該類藥物。SGLT2抑制劑可能會導致血糖正常的酮癥酸中毒，但酮癥酸中毒的發(fā)生往往有誘因，需在治療過程中避免。女性生殖系統(tǒng)感染，尤其是真菌感染的輕度增加是SGLT2抑制劑最常見的副作用，對抗菌藥物反應良好，且不易復發(fā)。一些SGLT2抑制劑可能增加骨折風險，但仍需進一步觀察。這兩類藥物的ADRs本質上都是良性的，在目前的臨床應用中僅有數(shù)個嚴重ADRs的報道。它們極少出現(xiàn)低血糖，對體重有明顯降低，且對心血管有保護作用，這極大地改善了2型糖尿病伴或不伴心腦血管事件危險因素的患者的預后。目前也有研究支持兩者聯(lián)用，因其機制互補、心腎保護等優(yōu)勢可以得到擴大，但ADRs沒有增加，可以更好應用于2型糖尿病患者，作者也期待相關基礎及臨床研究，更加豐富臨床用藥經(jīng)驗，最大限度地發(fā)揮藥物在2型糖尿病治療中的優(yōu)勢。